【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本披露涉及藥學領域，特別涉及用于在治療自身炎癥綜合征中使用的nlrp3抑制劑。本披露還涉及用于在治療自身炎癥綜合征中使用的nlrp3抑制劑或包含nlrp3抑制劑或其藥學上可接受的鹽以及至少一種另外的治療劑的藥物組合；涉及用于治療自身炎癥綜合征的方法，該方法涉及施用nlrp3抑制劑或該組合；并且涉及nlrp3抑制劑或該組合用于制造用以治療自身炎癥綜合征的藥劑的用途。
技術介紹
1、隱熱蛋白相關周期性綜合征(caps)是一組罕見疾病，其特征是皮膚、肌肉骨骼、眼部和神經系統癥狀以及慢性全身性炎癥，其可導致器官損傷和/或淀粉樣變性，且是由核苷酸結合寡聚結構域樣受體家族中含熱蛋白(pyrin)結構域3(nlrp3)基因的雜合功能獲得突變引起的。caps基于疾病嚴重程度譜分為三種臨床表型：家族性寒冷型自身炎癥綜合征(fcas)、穆克勒-威爾斯綜合征(mws)和新生兒起病的多系統炎癥性疾病(nomid)(也稱為慢性嬰兒神經皮膚和關節綜合征(cinca))(hoffman等人,(2019)cryopyrin-associatedperiodic?syndromes(caps).[隱熱蛋白相關周期性綜合征(caps)]該文獻載于：hashkesp,laxer?r,simon?a(編輯).textbook?of?autoinflammation.[自身炎癥教材]斯普林格卡姆出版社(springer,cham.)第347-365頁)。
2、fcas代表最溫和的caps臨床表型，且癥狀通常僅限于低燒、廣泛性皮疹、結膜炎和多關節痛，在寒冷暴露
3、家族性地中海熱(fmf)由mefv基因的突變引起，是所有已知的自身炎癥性疾病中最常見的。mefv基因的突變會降低熱蛋白的活性，類似于mws、fcas和nomid/cinca中的nlrp3基因，從而破壞對炎癥過程的控制。fmf的特征是腹部、胸部或關節中反復發作疼痛性炎癥。這些發作常常伴有發燒，且有時還會伴有皮疹或頭痛。炎癥可偶爾發生在身體的其他部位，例如心臟；大腦和脊髓周圍的膜；且在男性中，可發生在睪丸。通常，發作持續12至72小時，且嚴重程度可有所不同。發病之間的時間長度也是可變的，且可在幾天至幾年之間變化。在這些周期期間，受影響的個體通常沒有與病況相關的體征或癥狀。然而，如果不進行治療以幫助預防發病和并發癥，那么在身體的器官和組織中可出現蛋白質沉積物的積聚(淀粉樣變性)，尤其是在腎臟中，這可導致腎功能衰竭。
4、慢性炎癥和異常免疫活動是許多嚴重人類疾病的基礎和驅動因素，這些人類疾病的范圍包括罕見和急性炎癥性疾病、風濕病適應癥、心血管和代謝疾病、神經退行性疾病和癌癥。在這些情況下，由死亡細胞、代謝失調、環境毒素或飲食產生的分子危險信號可充當激活nlrp3炎性小體的刺激物(mangan?msj等人,targeting?the?nlrp3?inflammasome?ininflammatory?diseases.[在炎癥性疾病中靶向nlrp3炎性小體]nat?rev?drug?discov[自然評論：藥物發現]；2018；17(8):588-606)。一旦被激活，nlrp3就會對炎性小體復合物進行核組裝，該炎性小體復合物協調先天性和適應性免疫反應，以驅動強烈的炎癥反應(evavold等人,how?inflammasomes?inform?adaptive?immunity.[炎性小體如何告知適應性免疫]j.mol.biol[分子生物學雜志]；2018；430(2):217-237)。炎性小體是響應危險信號而組裝的大型細胞質多聚體蛋白復合物，且炎性小體激活會引起胱天蛋白酶-1介導的白細胞介素-1β(il-1β)和白細胞介素-18(il-18)的產生以及細胞焦亡(炎癥介導的細胞死亡)(dinarello,a?clinical?perspective?of?il-1βas?the?gatekeeper?of?inflammation.[il-1β作為炎癥看門人的臨床觀點]eur?j?immunol[歐洲免疫學雜志]；2011；41(5):1203-17)。通過產生il-1β和il-18，nlrp3炎性小體已被認為是與自身炎癥、急性和慢性炎癥性疾病(例如，caps)相關的炎癥的主要驅動因素。在這些和其他情況下，使用nlrp3抑制劑來抑制nlrp3從而阻斷il-1β、il-18和細胞焦亡，此潛在地可為持續炎性小體激活導致病理的病況提供治療(ridker?pm等人,modulation?of?the?interleukin-6signaling?pathway?andincidence?rates?of?atherosclerotic?events?and?all-cause?mortality:analysesfrom?the?canakinumab?anti-inflammatory?thrombosis?outcomes?study(cantos).[調節白細胞介素-6信號傳導途徑以及動脈粥樣硬化事件的發生率和全因死亡率：來自卡那單抗抗炎性血栓形成結果研究(cantos)的分析]eur.heart?j[歐洲心臟雜志]；2018；39(38):3499-3507.)。
5、在自身炎癥綜合征中，通過直接抑制nlrp3炎性小體，nlrp3抑制劑可解決該疾病的潛在病因。mcc950是nlrp3的一種選擇性小分子抑制劑，在多種nlrp3依賴性小鼠模型中顯示出抑制nlrp3炎性小體體內激活的活性，并在患有caps的個體的外周血單個核細胞(pbmc)的離體樣本中顯示出抑制il-1β釋放的活性(coll等人,a?small-moleculeinhibitor?of?the?nlrp3?inflammasome?for?the?treatment?of?inflammatorydiseases.[用于治療炎癥性疾病的nlrp3炎性小體的小分子抑制劑]nat.med[自然醫學]；2015；21(3):248-55)。然而，施用nlrp3抑制劑mcc950/crid3未能挽救攜帶nlrp3中l351p突變的caps小鼠模型，該突變對應于人類nlrp3的l353p突變(vande等人,mcc950/crid3potently?targets?the?nacht?domain?of?wild-type?nlrp3?but?not?disease-associated?mutants?for?inflammasome?inhibition.[mcc950/crid3有效地靶向野生型nlrp3的nacht結構域，但不能靶向疾病相關突變體進行炎性小體抑制]plos?biol[公共科學圖書館·生物學]；2019；17(9):e3000354)。
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【技術保護點】
1.一種治療有需要的患者的自身炎癥綜合征的方法，所述方法包括施用治療有效量的NLRP3抑制劑。
2.一種減輕有需要的患者的自身炎癥綜合征的癥狀的方法，所述方法包括施用治療有效量的NLRP3抑制劑。
3.如權利要求1或2所述的方法，其中以單次劑量或分次劑量以約50mg至約500mg、任選地約50mg至約200mg的總日劑量向所述受試者施用所述NLRP3抑制劑。
4.如權利要求3所述的方法，其中以單次劑量或分次劑量以約100mg的總日劑量向所述受試者施用所述NLRP3抑制劑。
5.如權利要求4所述的方法，其中以約100mg的劑量向所述受試者施用所述NLRP3抑制劑，每天兩次，連續三天，且在第四天早上施用一次約100mg。
6.如權利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述自身炎癥綜合征是隱熱蛋白相關周期性綜合征(CAPS)、家族性寒冷型自身炎癥綜合征(FCAS)、穆克勒-威爾斯綜合征(MWS)、新生兒起病的多系統炎癥性疾病/慢性嬰兒神經皮膚和關節綜合征(NOMID/CINCA)或家族性地中海熱(FMF)。
7.如權
8.如權利要求1至7中任一項所述的方法，其中在施用所述NLRP3抑制劑之后，所述患者的白細胞計數(WCC)增加量沒有超過約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、約40％、約45％、約50％、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％、約100％。
9.如權利要求1至7中任一項所述的方法，其中在施用所述NLRP3抑制劑之后，在寒冷暴露后，所述患者在醫生大體評估量表上在1-10的標度上表現出至少1、至少2、至少3的較低分數。
10.如權利要求1至7中任一項所述的方法，其中在施用所述NLRP3抑制劑之后，在寒冷暴露后，所述患者在所述醫生大體評估量表上在1-100的標度上表現出至少10％、至少20％、至少30％的較低分數。
11.如權利要求1至10中任一項所述的方法，其中在施用所述NLRP3抑制劑之后，所述患者的C反應蛋白增加量沒有超過約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、約40％、約45％、約50％、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％、約100％。
12.如權利要求1至11中任一項所述的方法，其中在施用所述NLRP3抑制劑之后，所述患者所表現出的IL-1β或IL-18增加量沒有超過約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、約40％、約45％、約50％、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％、約100％。
13.如前述權利要求中任一項所述的方法，其中向所述受試者口服施用所述NLRP3抑制劑。
14.如前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述NLRP3抑制劑存在于片劑配制品中。
15.如前述權利要求中任一項所述的方法，所述方法包括施用至少一種另外的治療劑。
16.如前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述NLRP3抑制劑是化合物I或其藥學上可接受的鹽：
17.如權利要求16所述的方法，其中化合物I是化合物IA對映異構體或其藥學上可接受的鹽：
18.如權利要求17所述的方法，其中化合物IA具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％的對映異構體過量。
19.如權利要求16所述的方法，其中化合物I是化合物IB對映異構體或其藥學上可接受的鹽：
20.如權利要求19所述的方法，其中化合物IB具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％的對映異構體過量。
...【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】
1.一種治療有需要的患者的自身炎癥綜合征的方法，所述方法包括施用治療有效量的nlrp3抑制劑。
2.一種減輕有需要的患者的自身炎癥綜合征的癥狀的方法，所述方法包括施用治療有效量的nlrp3抑制劑。
3.如權利要求1或2所述的方法，其中以單次劑量或分次劑量以約50mg至約500mg、任選地約50mg至約200mg的總日劑量向所述受試者施用所述nlrp3抑制劑。
4.如權利要求3所述的方法，其中以單次劑量或分次劑量以約100mg的總日劑量向所述受試者施用所述nlrp3抑制劑。
5.如權利要求4所述的方法，其中以約100mg的劑量向所述受試者施用所述nlrp3抑制劑，每天兩次，連續三天，且在第四天早上施用一次約100mg。
6.如權利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述自身炎癥綜合征是隱熱蛋白相關周期性綜合征(caps)、家族性寒冷型自身炎癥綜合征(fcas)、穆克勒-威爾斯綜合征(mws)、新生兒起病的多系統炎癥性疾病/慢性嬰兒神經皮膚和關節綜合征(nomid/cinca)或家族性地中海熱(fmf)。
7.如權利要求1至6中任一項所述的方法，其中所述自身炎癥綜合征是家族性寒冷型自身炎癥綜合征(fcas)。
8.如權利要求1至7中任一項所述的方法，其中在施用所述nlrp3抑制劑之后，所述患者的白細胞計數(wcc)增加量沒有超過約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、約40％、約45％、約50％、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％、約100％。
9.如權利要求1至7中任一項所述的方法，其中在施用所述nlrp3抑制劑之后，在寒冷暴露后，所述患者在醫生大體評估量表上在1-10的標度上表現出至少1、至少2、至少3的較低分數。
10.如權利要求1至7中任一項所述的方法，其中在施用所述nlrp3抑制劑之后，在寒冷暴露后，所述患者在所述醫生大體評估量表上在1-100...
【專利技術屬性】
技術研發人員：C·J·法拉第，E·加特利克，F·D·沃爾德隆林奇，
申請(專利權)人：諾華股份有限公司，
類型：發明
國別省市：
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