【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及納米藥物，具體涉及一種線粒體解偶聯抑制劑緩釋納米點及其制備方法和在二型糖尿病中的應用。
技術介紹
1、二型糖尿病(t2dm)是一種慢性代謝性疾病，主要表現為胰島素抵抗和胰島β細胞損傷引發的高血糖，目前已影響全球近5億人，并且顯著增加心血管疾病、腎臟疾病、肝病、癌癥和感染的風險。多項研究表明，t2dm為一種炎癥性疾病，胰腺β細胞不僅受到來自肝臟和脂肪組織等全身炎癥因子的影響，還會發生強烈的自發炎癥。目前，已有各種白介素(il)-1β抗體、il-1β疫苗和il-1受體阻斷劑來治療t2dm，然而，這些藥物價格昂貴，缺乏靶向性，容易引起免疫抑制副作用，這極大地限制了它們的臨床適用性。
2、最新研究表明，應激條件下損傷的線粒體會釋放線粒體dna(mtdna)和細胞色素c等，其中mtdna激活sting通路進一步加劇炎癥反應，而細胞色素c則誘發內源性細胞凋亡途徑，均導致胰島β細胞的損傷加劇，因此，保護線粒體極為重要。作為線粒體解偶聯抑制劑，京尼平能夠很好的恢復線粒體膜電位，在癌癥治療、保肝利膽、神經保護等生物醫學領域均有諸多研究。然而，京尼平易與體內蛋白質交聯，難以準確到達病灶部位，產生藍色色素沉積副作用，并影響其療效的發揮。
技術實現思路
1、本專利技術要解決現有技術中線粒體解偶聯抑制劑京尼平易與蛋白質交聯，難以準確到達病灶部位進而無法充分發揮療效的技術問題，進而提供一種線粒體解偶聯抑制劑緩釋納米點及其制備方法和在二型糖尿病中的應用，本專利技術采用甘氨酸與京尼平發生
2、為了解決上述技術問題，本專利技術的技術方案具體如下：
3、一種線粒體解偶聯抑制劑緩釋納米點的制備方法，包括以下步驟：
4、采用甘氨酸和京尼平發生席夫反應制備得到所述線粒體解偶聯抑制劑緩釋納米點。
5、在上述技術方案中，進一步優選的，所述制備方法，包括以下步驟：
6、步驟(1)合成：
7、將甘氨酸在pbs緩沖溶液中溶解，加入濃鹽酸或飽和氫氧化鈉溶液調節反應體系，將京尼平在乙醇中溶解，將溶解后的甘氨酸和京尼平溶液混合，攪拌；
8、步驟(2)純化：
9、取步驟(1)所得樣品離心棄上清液，并將沉淀溶于超純水后透析除去未反應雜質；
10、步驟(3)干燥：
11、取步驟(2)所得樣品進行冷凍干燥，得到所述線粒體解偶聯抑制劑緩釋納米點粉末。
12、在上述技術方案中，再進一步優選的是，步驟(1)中所述甘氨酸與京尼平摩爾濃度之比為1：3～4：1。
13、在上述技術方案中，再進一步優選的是，步驟(1)中反應體系為ph＝1～10的緩沖溶液。
14、在上述技術方案中，再進一步優選的是，步驟(1)中反應攪拌時長為12～36小時，溫度為50℃。
15、在上述技術方案中，再進一步優選的是，步驟(2)中透析時長為24小時，每4小時換超純水一次；離心為12000r下離心10分鐘。
16、在上述技術方案中，再進一步優選的是，步驟(3)中冷凍干燥的溫度為-50～-40℃，時長為72～76小時。
17、一種由上述方法制備得到的線粒體解偶聯抑制劑緩釋納米點，其具有單分散球形結構，粒徑在5～10nm之間。
18、一種線粒體解偶聯抑制劑緩釋納米點在制備治療二型糖尿病藥物中的應用。
19、進一步的，所述應用為線粒體解偶聯抑制劑緩釋納米點在制備治療二型糖尿病的胰島β細胞受損藥物中的應用。
20、本專利技術的有益效果是：
21、本專利技術提供的線粒體解偶聯抑制劑緩釋納米點的制備方法，其為簡單、綠色的合成方法，得到的是一種能夠緩慢釋放京尼平的納米點，所采用的原料價格低廉易得，合成方法簡單。
22、本專利技術提供的線粒體解偶聯抑制劑緩釋納米點的制備方法，是采用京尼平和甘氨酸發生席夫反應制備得到的，具有單分散球形結構(圖1)，具有表面負電荷(圖2)和京尼平的緩慢釋放特性(圖3)。
23、本專利技術制備的線粒體解偶聯抑制劑緩釋納米點，能顯著提高線粒體膜電位并增加細胞atp含量(圖4)。
24、本專利技術制備的線粒體解偶聯抑制劑緩釋納米點，能有效抑制il-1β及棕櫚酸(pa)刺激下mtdna的釋放(圖5)。
25、本專利技術制備的線粒體解偶聯抑制劑緩釋納米點，能有效抑制il-1β及pa刺激下sting炎癥通路的激活(圖6)。
26、本專利技術制備的線粒體解偶聯抑制劑緩釋納米點，能夠顯著減少胰島β細胞凋亡(圖7)。
27、本專利技術制備的線粒體解偶聯抑制劑緩釋納米點，能顯著緩解內質網應激(圖8)。
28、本專利技術制備的線粒體解偶聯抑制劑緩釋納米點，能顯著降低t2dm小鼠血糖，改善其葡萄糖耐受量及胰島素敏感性(圖9)。
29、本專利技術制備的線粒體解偶聯抑制劑緩釋納米點，具有良好的生物相容性，在本專利技術涉及的給藥濃度下對大鼠胰島細胞瘤細胞(ins-1細胞)無毒(圖10)，且長期給藥對正常小鼠的心、肝、脾、肺、腎均無影響(圖11)。
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1.一種線粒體解偶聯抑制劑緩釋納米點的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述甘氨酸與京尼平摩爾濃度之比為1：3～4：1。
4.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中反應體系為pH＝1～10的緩沖溶液。
5.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中反應攪拌時長為12～36小時，溫度為50℃。
6.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中透析時長為24小時，每4小時換超純水一次；離心為12000r下離心10分鐘。
7.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)中冷凍干燥的溫度為-50～-40℃，時長為72～76小時。
8.一種權利要求1-7任意一項所述的制備方法制備得到的線粒體解偶聯抑制劑緩釋納米點，其具有單分散球形結構，粒徑在5～10nm之間。
9.一種權利要求8所述的線粒體解偶聯抑制劑緩釋納米點在制備治療二型糖
10.根據權利要求9所述的應用，其特征在于，所述線粒體解偶聯抑制劑緩釋納米點在制備治療二型糖尿病的胰島β細胞受損藥物中的應用。
...【技術特征摘要】
1.一種線粒體解偶聯抑制劑緩釋納米點的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述甘氨酸與京尼平摩爾濃度之比為1：3～4：1。
4.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中反應體系為ph＝1～10的緩沖溶液。
5.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中反應攪拌時長為12～36小時，溫度為50℃。
6.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中透析時長為2...
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