本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)在其許多實(shí)施方案中提供作為細(xì)胞周期素依賴性激酶（ＣＤＫ）抑制劑的一類(lèi)吡唑并［１，５－ａ］嘧啶化合物，制備這些化合物的方法，含有一或多種這些化合物的醫(yī)藥組合物，制備包含一或多種這些化合物的醫(yī)藥制劑的方法和使用這些化合物或醫(yī)藥組合物治療、預(yù)防、抑制或改善一或多種與ＣＤＫ相關(guān)的疾病的方法。
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國(guó)外來(lái)華專(zhuān)利技術(shù)】
本專(zhuān)利技術(shù)關(guān)于可用作蛋白激酶抑制劑的吡唑并嘧啶化合物，含 有這些化合物的醫(yī)藥組合物和4吏用這些化合物和組合物以治療諸如癌 癥、炎癥、關(guān)節(jié)炎、病毒性疾病、諸如阿茲海默氏病(Alzheimer's disease) 的神經(jīng)退化性疾病、心血管疾病和真菌病的疾病的方法。
技術(shù)介紹
細(xì)胞周期素依賴性激酶(CDK)為絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，其為支持 細(xì)胞周期和細(xì)胞增殖的驅(qū)動(dòng)力。個(gè)別CDK(諸如CDK1、 CDK2、 CDK3、 CDK4、 CDK5、 CDK6和CDK7、 CDK8和其類(lèi)似物)在細(xì)胞周期進(jìn)程中發(fā) 揮獨(dú)特作用且可分為G1、 S或G2M期酶。不受控制的增殖為癌細(xì)胞的特 點(diǎn)，且CDK功能的誤調(diào)控在許多重要實(shí)體肺瘤中以高頻率發(fā)生。CDK2 和CDK4特別受關(guān)注，原因在于其活性在各種人類(lèi)癌癥中常常被誤調(diào)控。 對(duì)細(xì)胞周期的Gl至S期的進(jìn)程而言需要CDK2活性，且CDK2為Gl檢查點(diǎn) 的關(guān)鍵組份之一。檢查點(diǎn)用來(lái)維持細(xì)胞周期事件的正確順序，且允許細(xì) 胞對(duì)損傷或?qū)υ鲋承盘?hào)作出反應(yīng)，而癌細(xì)胞中的正確檢查點(diǎn)控制的喪失 促使腫瘤形成。CDK2路徑在腫瘤抑制基因功肯&(例如p52、 RB和p27)和 致癌基因活化(細(xì)胞周期素E)的程度上影響腫瘤形成。許多報(bào)導(dǎo)已表明 CDK2的共活化劑細(xì)胞周期素E和抑制劑p27在乳癌、結(jié)腸癌、非小細(xì)胞 肺癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、非霍奇金氏(non-Hodgkin's)淋巴瘤癌、 卵巢癌和其它癌癥中分別過(guò)度表達(dá)或欠表達(dá)。已顯示其改變的表達(dá)與增 強(qiáng)的CDK2活性程度和不良的綜合存活率相關(guān)。此觀察結(jié)果使得CDK2 和其調(diào)控路徑成為多年研發(fā)的引人注目的目標(biāo)，文獻(xiàn)中已報(bào)導(dǎo)許多腺苷5'-三磷酸鹽(ATP)竟?fàn)幮孕∮袡C(jī)分子以及肽作為用于癌癥的可能治療的 CDK抑制劑。U.S. 6,413,974(第1行、第23列至第15行、第10列)提供各種 CDK的充分描述和其與各種類(lèi)型癌癥的關(guān)系。CDK抑制劑是已知的。例如，黃酮吡醇(flav叩indol)(式I)為目前正 在進(jìn)行的人類(lèi)臨床試驗(yàn)的非選擇性CDK抑制劑，A. M. Sanderowicz等人， J. Clin. Oncol. (1998) 16, 2986-2999。<formula>formula see original document page 12</formula>其它已知的CDK抑制劑包括(例如)奧羅莫辛(olomoucine)(J. Vesely 等人，Eur. J. Biochem., (1994) 224, 771國(guó)786)和柔司威汀(roscovitine)(I. Meijer等人，Eur. J. Biochem., (1997) 243, 527-536)。 U.S. 6,107,305描述 作為CDK抑制劑的某些吡唑并吡啶化合物。來(lái)自'305專(zhuān)利的例示 性化合物具有式II:<formula>formula see original document page 12</formula>式nK. S. Kim等人，J. Med. Chem. 45 (2002) 3905-3927和WO 02/10162 公開(kāi)了作為CDK抑制劑的某些氨基噻唑化合物。吡唑并嘧咬是已知的。例如，WO 92/18504、 WO 02/50079、 WO 95/35298、 WO 02/40485、 EP 94304104.6、 EP 0628559(相當(dāng)于美國(guó)專(zhuān)利 第5,602,136號(hào)、第5,602,137號(hào)和第5，571,813號(hào))、U.S. 6,383,790、 Chem.Pharm. Bull., (1999) 42 928、 J. Med. Chem., (1977)巡，296、 J. Med. Chem., (1976) 1￡ 517和Chem. Pharm. Bull., (1962)辺62(V厶開(kāi)了各種吡唑并嘧 啶。應(yīng)將用于本申請(qǐng)的以下專(zhuān)利^L為本專(zhuān)利技術(shù)的部分2005年10月6日申 請(qǐng)的美國(guó)申請(qǐng)第11/244，776號(hào)(其作為US 2006/0040958在2006年2月23日 公開(kāi))和2003年9月3日申請(qǐng)的美國(guó)申請(qǐng)第10/654,157號(hào)(其作為US 2004/0102451/>開(kāi))。對(duì)用以治療與CDK相關(guān)的疾病和病癥的新化合物、制劑、治療和療 法存在需求。因此，本專(zhuān)利技術(shù)的目標(biāo)提供可用于治療或預(yù)防或改善這些疾 病和病癥的4b合物。專(zhuān)利技術(shù)摘要上述美國(guó)申請(qǐng)第ll/244,776號(hào)在其許多實(shí)施方案中提供作為細(xì)胞周 期素依賴性激酶抑制劑的一類(lèi)新穎吡唑并嘧啶化合物，制備這些 化合物的方法，包含一或多種這些化合物的醫(yī)藥組合物，制備包含一或 多種這些化合物的醫(yī)藥制劑的方法和使用這些化合物或醫(yī)藥組合物治 療、預(yù)防、抑制或改善一或多種與CDK相關(guān)的疾病的方法。在一方面中，美國(guó)申請(qǐng)第11/244,776號(hào)公開(kāi)了 一種化合物或該化合 物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，該化合物具有式m中 所示的一般結(jié)構(gòu)式III其中R為雜芳基，其中該雜芳基可未被取代或任選獨(dú)立地被一或多個(gè)可 相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自由下列各部分組成的組卣 素、烷基、芳基、環(huán)烷基、CF3、 OCF3、 CN、 -OR5、 -NR5R6、 -C(R4R5)nOR5、 -C(02)R5、 -C(O)R5、 -C(0)NR5R6、 -SR6 、 -S(02)R7 、 -S(02)NR5R6 、 -N(R5)S(02)R7、 -N(R5)C(0)R》-N(R5)C(0)NR5R6;13R"選自由下列各基團(tuán)組成的組R9、烷基、炔基、芳基、雜芳基、 CF3、雜環(huán)基烷基、炔基烷基、環(huán)烷基、-C(O)OR4、被l-6個(gè)可相同或不 同、且獨(dú)立地選自以下稍后所示對(duì)R9所列定義的I^基團(tuán)取代的烷基<formula>formula see original document page 14</formula>其中R"的上述定義中的芳基可未被取代或任選被一 或多個(gè)可相同或不 同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自由下列各部分組成的組鹵素、CN、 -OR5、 SR5、 -CH2OR5、 -C(O)R5、 -S〇3H、 -S(02)R6、 -S(02)NR5R6、 -NR5R6、 -C(0)NR5R6、陽(yáng)CF3和畫(huà)OCF3;R3選自由下列各基團(tuán)組成的組H、鹵素、-NR5R6、 -C(O)OR4、 -C(0)NR5R6、烷基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜 環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、<formula>formula see original document page 14</formula>其中RS的這些烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、 雜芳基和雜芳基烷基中的各種以及其結(jié)構(gòu)剛在上文對(duì)于W所展示的雜 環(huán)基部分可被取代或任選獨(dú)立地被一或多個(gè)可相同或不同的部分取代， 各部分獨(dú)立地選自由下列各部分組成的組卣素、烷基、芳基、環(huán)烷基、 CF3、 CN、 -OCF3、 -(CR4R5)nOR5、 -OR5、 -NR5R6、 -(CR4R5)nNR5R6、 -C(本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種下式的化合物，?。』蚱溽t(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥。
【技術(shù)特征摘要】
【國(guó)外來(lái)華專(zhuān)利技術(shù)】...
【專(zhuān)利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：TJ古奇，K帕拉奇，MP多懷爾，MA西迪昆，PAP蘭迪，DB貝蘭格，B赫曼，PJ克倫，
申請(qǐng)(專(zhuān)利權(quán))人：先靈公司，
類(lèi)型：發(fā)明
國(guó)別省市：US[美國(guó)]
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