堿性金屬添加劑穩(wěn)定的阿托伐他汀制劑制造技術

一種能夠提高阿托伐他汀非結晶顆粒及／或結晶顆粒的生物利用度和生物等效性的藥物制劑，阿托伐他汀顆粒的尺寸（ｄ↓［９０］）小于１５０ｍ，顆粒的平均尺寸（ｄ↓［５０］）在約５－５０μｍ之間。阿托伐他汀可以是阿托伐他汀鈣，阿托伐他汀鎂，阿托伐他汀鋁，阿托伐他汀鐵和阿托伐他汀鋅中的一種或多種。這種阿托伐他汀制劑可以通過將阿托伐他汀和制劑中按重量比（Ｗ／Ｗ）計算約占１．２％小于５％的堿性金屬鹽添加劑混合而增強穩(wěn)定性。這種堿性金屬鹽添加劑可以是碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、硅酸鈉、正磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鈉、鋁酸鈉、碳酸鈣、氫氧化鈣、碳酸鎂、氫氧化鎂、硅酸鎂、鋁酸鎂和氫氧化鋁鎂中的一種或多種。這種阿托伐他汀制劑可以用于治療疾病，包括原發(fā)性高膽固醇血癥，血β脂蛋白異常，純合子型家族高膽固醇血癥。（*該技術在2023年保護過期，可自由使用*）

【技術實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術的
涉及到穩(wěn)定的阿托伐他汀，尤其是非結晶和結晶的阿托伐他汀利用堿性金屬鹽添加劑增強穩(wěn)定性以及用小顆粒尺寸的阿托伐他汀配制的制劑。背景阿托伐他汀是酶3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMG-CoA還原酶)的抑制劑，可以從市上購得用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥，血β脂蛋白異常，純合子型家族高膽固醇血癥。阿托伐他汀的一種形式阿托伐他汀鈣的分子式如下 雖然膽固醇是所有細胞膜不可缺少的組成成份，也是許多類固醇激素和膽汁酸的前體，但過高的血膽固醇和脂類會增加動脈粥樣硬化和冠心病發(fā)作的危險。血膽固醇含量一般由飲食中攝取的膽固醇和生物合成的膽固醇量決定。HMG-CoA還原酶的酶抑制劑，例如阿托伐他汀，通過抑制膽固醇的合成，能夠使血膽固醇，尤其是低密度脂蛋白的水平降低。因此它們是控制血膽固醇水平的良好的候選者。根據(jù)美國食品與藥品管理局(FDA)對Warner-Lambert的lipitorTM的評審依據(jù)摘要(Summary basis of approval)，阿托伐他汀以多種非結晶和結晶的形式存在。起先，合成的阿托伐他汀是非結晶的形式，大多數(shù)臨床藥學研究利用以這種原料所制的藥片來進行。這種形式的阿托伐他汀據(jù)報告容易吸潮，在和氧氣接觸后變得不穩(wěn)定。爾后，開發(fā)了一種更穩(wěn)定的結晶形式的阿托伐他汀。臨床研究顯示和非結晶阿托伐他汀相比，結晶的阿托伐他汀沒有顯示出任何額外的不良作用。不僅如此，生物利用度研究表明，和非結晶的阿托伐他汀所制藥片相比，用結晶阿托伐他汀所制藥片的阿托伐他汀的吸收速率有了顯著的升高(即Cmax值有約50％的增加)。但是根據(jù)血藥濃度-時間曲線(plasma concentration-time curve，AUC)下的面積計算而得的兩種形式的阿托伐他汀吸收量是相同的。由于結晶阿托伐他汀所具有的更好的穩(wěn)定性和在胃腸道中更快的吸收，阿托伐他汀的商品制劑都用結晶形式。盡管結晶阿托伐他汀具有更好的穩(wěn)定性，它對于熱、潮濕、低pH的環(huán)境和光都高度敏感。特別在酸性環(huán)境下，阿托伐他汀會降解成相對應的內(nèi)酯。在被制成藥片、粉末或其它劑型時，與賦形劑的接觸，例如粘合劑、稀釋劑、表面活性劑等，都可能導致結晶阿托伐他汀變得不穩(wěn)定或穩(wěn)定性降低。為了使阿托伐他汀變得更穩(wěn)定已經(jīng)做了許多嘗試。WO 00/35425揭示了用pH范圍在7-11的緩沖劑穩(wěn)定他汀(statin)劑型的嘗試。美國專利第5,686,104號和美國專利第6,126,971號揭示了利用可用于制藥的堿土金屬鹽添加劑來穩(wěn)定口服制劑的阿托伐他汀。根據(jù)這些專利，這種制劑的穩(wěn)定需要添加很大量的堿土金屬鹽。例如，在這些專利中所提供的例子中，為了穩(wěn)定阿托伐他汀在藥物組合物中含有約22％的堿土金屬鹽。盡管如此，這些專利聲稱(claim)和/或說明(state)堿土金屬鹽占組合物的5-75％之間。堿土金屬鹽被描述為對于組合物的微環(huán)境提供了有效的控制。概述盡管有上文描述的先前技術所做的嘗試，本專利技術者并未了解進行過成功的嘗試來穩(wěn)定非結晶形式的阿托伐他汀并提高其生物利用度特點(profile)。根據(jù)下文的描述，專利技術者令人吃驚的發(fā)現(xiàn)通過減小非結晶阿托伐他汀顆粒的尺寸，能夠提高它的生物利用度，并獲得和在美國市場上以“LipitorTM”為商標名的結晶形式的阿托伐他汀相同的或更高的在胃腸道內(nèi)的吸收速率和吸收量(分別用Cmax和AUC測定)。專利技術者還令人吃驚的發(fā)現(xiàn)非結晶阿托伐他汀的制劑能夠通過添加非常小量的堿性金屬鹽添加劑(例如，小于5％的質(zhì)量比)變得穩(wěn)定。專利技術者還發(fā)現(xiàn)這種應用于非結晶阿托伐他汀的增強穩(wěn)定性的技術對于結晶阿托伐他汀同樣有效。尤其是，通過添加非常小量的堿性金屬鹽添加劑可以提高結晶阿托伐他汀的穩(wěn)定性。總體上，專利技術者發(fā)展了以下有利于穩(wěn)定性和/或生物利用度的概念(1)通過添加約1.2％至小于5％濃度的堿性金屬添加劑穩(wěn)定非結晶阿托伐他汀；(2)與已批準的結晶阿托伐他汀制劑相比，顆粒尺寸小于150微米的非結晶阿托伐他汀具有相同或更好的生物等效性；(3)顆粒尺寸小于150微米的非結晶阿托伐他汀和添加約1.2％至小于5％濃度的堿性金屬添加劑穩(wěn)定非結晶阿托伐他汀；(4)通過添加約1.2％到小于5％濃度的堿性金屬添加劑穩(wěn)定結晶阿托伐他汀。一個總的方面一種藥物制劑含有非結晶阿托伐他汀顆粒，顆粒的尺寸(d90)小于150微米。對這種藥物制劑的具體實施方式可以含有下述的一個或多個特征。例如，非結晶阿托伐他汀的平均顆粒尺寸(d50)可以在5-50微米之間。非結晶阿托伐他汀的吸收速率和/或吸收量與商品化的商標名為LipitorTM的結晶阿托伐他汀制劑相比相同或更好。相對于美國食品和藥品管理局對以LipitorTM為商標名的商品化的結晶阿托伐他汀制劑的規(guī)定，阿托伐他汀的濃度時間曲線下面積(AUC0-t-)和/或最大血藥濃度值(Cmax)的90％置信區(qū)間在0.80-1.25區(qū)間內(nèi)。非結晶阿托伐他汀在制劑中按重量所占的比例在約1％到50％之間。非結晶阿托伐他汀可以是阿托伐他汀鈣、阿托伐他汀鎂、阿托伐他汀鋁、阿托伐他汀鐵和阿托伐他汀鋅中的一種或多種。這種藥物制劑還可以進一步含有一種或多種的可用于制藥的賦形劑，它們選自稀釋劑、表面活性劑、抗氧化劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、助流劑和螯合劑。這種藥物制劑還可以進一步含有一種堿性金屬鹽添加劑。這種堿性金屬鹽添加劑的濃度可以是在制劑中按重量計算占約1.2％到小于5％，濃度在制劑中按重量計算在2.0％到4.8％之間，或濃度在制劑中按重量計算在4.3％到4.4％之間。堿性金屬鹽添加劑可以是碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、硅酸鈉、正磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鈉、鋁酸鈉中的一種或多種。如果堿性金屬鹽是上述添加劑的一種，它的濃度可以是在制劑中按重量計算約1.2％到小于5％，濃度在制劑中按重量計算在2.0％到4.8％之間，或濃度在制劑中按重量計算在4.3％到4.4％之間。尤其是，這種在藥物制劑中的堿性金屬鹽添加劑可以是碳酸鈉和正磷酸氫二鈉中的一種或兩種。堿性金屬鹽添加劑還可以是碳酸鈣、氫氧化鈣、碳酸鎂、氫氧化鎂、硅酸鎂、鋁酸鎂和氫氧化鋁鎂中的一種或多種。藥物制劑可以含有一個或多個10毫克阿托伐他汀劑量單位，20毫克阿托伐他汀劑量單位，40毫克阿托伐他汀劑量單位和80毫克阿托伐他汀劑量單位。另一個總的方面，藥物制劑包括阿托伐他汀和堿性金屬鹽添加劑。這種堿性金屬鹽添加劑在制劑中的濃度按重量計算約1.2％至小于5％。這種制劑的具體實施方式可以含有一個或多個下述特征。例如，堿性金屬鹽添加劑可以是濃度在制劑中按重量計算在2.0％到4.8％之間，或濃度在制劑中按重量計算在4.3％到4.4％之間。堿性金屬鹽添加劑可以是碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、硅酸鈉、正磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鈉、鋁酸鈉、碳酸鈣、氫氧化鈣、碳酸鎂、氫氧化鎂、硅酸鎂、鋁酸鎂和氫氧化鋁鎂中的一種或多種。尤其是，在這種藥物制劑中的堿性金屬鹽添加劑可以是單獨或同時含有的碳酸鈉和正磷酸氫二鈉。如果這種堿性金屬鹽添加劑是上述清單中的一種或多種，它可以是濃度在制劑中按重量計算約1.2％到小于5％，濃度在制劑中按重量計算在2.0％到4.8％之間，或濃度在制劑中按重量計算在4.3％到4.4％之間。阿托伐他汀本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術保護點】
一種含有非結晶阿托伐他汀顆粒的藥物制劑，其顆粒的尺寸（ｄ↓［９０］）小于１５０微米。

【技術特征摘要】
IN 2002-2-14 112/DEL/20021.一種含有非結晶阿托伐他汀顆粒的藥物制劑，其顆粒的尺寸(d90)小于150微米。2.如權利要求1所述的藥物制劑，非結晶阿托伐他汀顆粒的平均顆粒尺寸(d50)在約5-50微米之間。3.如權利要求1所述的藥物制劑，和商品化的以LipitorTM為商標名的結晶阿托伐他汀藥劑相比，非結晶阿托伐他汀具有相同或更高的吸收速率和/或吸收量。4.如權利要求1所述的藥物制劑，相對于美國食品和藥品管理局對以LipitorTM為商標名的商品化的結晶阿托伐他汀劑型的規(guī)定，阿托伐他汀的濃度時間曲線下面積(AUC0-t)及/和最大血藥濃度值(Cmax)的90％置信區(qū)間在0.80-1.25區(qū)間內(nèi)。5.如權利要求1所述的藥物制劑，非結晶阿托伐他汀在制劑中的含量按重量計算約在1％-50％之間。6.如權利要求1所述的藥物制劑，非結晶阿托伐他汀含有阿托伐他汀鈣、阿托伐他汀鎂、阿托伐他汀鋁、阿托伐他汀鐵和阿托伐他汀鋅中的一種或多種。7.如權利要求1所述的藥物制劑，進一步含有選自稀釋劑、表面活性劑、抗氧化劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、助流劑和螯合劑的一種或多種可用于制藥的賦形劑。8.如權利要求1所述的藥物制劑，進一步含有一種堿性金屬鹽添加劑。9.如權利要求8所述的藥物制劑，堿性金屬鹽添加劑濃度在制劑中按重量計算約1.2％到小于5％。10.如權利要求8所述的藥物制劑，堿性金屬鹽添加劑濃度在制劑中按重量計算在2.0％到4.8％之間。11.如權利要求8所述的藥物制劑，堿性金屬鹽添加劑濃度在制劑中按重量計算在4.3％到4.4％之間。12.如權利要求8所述的藥物制劑，堿性金屬鹽添加劑含有碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、硅酸鈉、正磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鈉、鋁酸鈉中的一種或多種。13.如權利要求12所述的藥物制劑，堿性金屬鹽添加劑濃度在制劑中按重量計算約為1.2％到小于5％。14.如權利要求12所述的藥物制劑，堿性金屬鹽添加劑濃度在制劑中按重量計算在2.0％到4.8％之間。15.如權利要求12所述的藥物制劑，堿性金屬鹽添加劑濃度在制劑中按重量計算在4.3％到4.4％之間。16.如權利要求8所述的藥物制劑，堿性金屬鹽添加劑含有碳酸鈉。17.如權利要求8所述的藥物制劑，堿性金屬鹽添加劑含有正磷酸氫二鈉。18.如權利要求8所述的藥物制劑，堿性金屬鹽添加劑含有碳酸鈣、氫氧化鈣、碳酸鎂、氫氧化鎂、硅酸鎂、鋁酸鎂和氫氧化鋁鎂中的一種或多種。19.如權利要求1所述的藥物制劑，藥物制劑中含有一個或多個10毫克阿托伐他汀劑量單位，20毫克阿托伐他汀劑量單位，40毫克阿托伐他汀劑量單位和80毫克阿托伐他汀劑量單位。20.藥物制劑，它含有阿托伐他汀和堿性金屬鹽添加劑，堿性金屬鹽添加劑濃度在制劑中按重量計算約為1.2％到小于5％。21.如權利要求20所述的藥物制劑，堿性金屬鹽添加劑濃度在制劑中按重量計算在2.0％到4.8％之間。22.如權利要求20所述的藥物制劑，堿性金屬鹽添加劑濃度在制劑中按重量計算在4.3％到4.4％之間。23.如權利要求20所述的藥物制劑，堿性金屬鹽添加劑含有碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、硅酸鈉、正磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鈉、鋁酸鈉、碳酸鈣、氫氧化鈣、碳酸鎂、氫氧化鎂、硅酸鎂、鋁酸鎂和氫氧化鋁鎂中的一種或多種。24.如權利要求23所述的藥物制劑，堿性金屬鹽添加劑濃度在制劑中按重量計算約為1.2％到小于5％。25.如權利要求23所述的藥物制劑，堿性金屬鹽添加劑濃度在制劑中按重量計算在2.0％到4.8％之間。26.如權利要求23所述的藥物制劑，堿性金屬鹽添加劑濃度在制劑中按重量計算在4.3％到4.4％之間。27.如權利要求20所述的藥物制劑，堿性金屬鹽添加劑含有碳酸鈉。28.如權利要求20所述的藥物制劑，堿性金屬鹽添加劑含有正磷酸氫二鈉。29.如權利要求20所述的藥物制劑，阿托伐他汀是非結晶阿托伐他汀顆粒，其顆粒的尺寸(d90)小于150微米。30.如權利要求20所述的藥物制劑，阿托伐他汀包括非結晶阿托伐他汀顆粒，其平均顆粒尺寸(d50)在約5-50微米之間。31.如權利要求20所述的藥物制劑，非結晶阿托伐他汀含有阿托伐他汀鈣、阿托伐他汀鎂、阿托伐他汀鋁、阿托伐他汀鐵和阿托伐他汀鋅中的一種或多種。32.如權利要求20所述的藥物制劑，藥物制劑中含有一個或多個10毫克阿托伐他汀劑量單位，20毫克阿托伐他汀劑量單位，40毫克阿托伐他汀劑量單位和80毫克阿托伐他汀劑量單位。33.如權利要求20所述的藥物制劑，藥物制劑包括片劑。34.如權利要求33所述的藥物制劑，進一步包括片劑上的包衣。35.如權利要求20所述的藥物制劑，藥物制劑包括膠囊。36.一種藥劑的制法，方法包括減小非結晶阿托伐他汀顆粒的顆粒尺寸；將減小尺寸的非結晶阿托伐他汀顆粒和一種或多種可用于制藥的賦形劑混合形成混合物；將混合物壓制成一種藥物劑型。37.如權利要求36所述的方法，使用空氣噴射研磨，球磨，粗磨，多次研磨中的一種或多種減小顆粒尺寸。38.如權利要求36所述的方法，非結晶阿托伐他汀顆粒的尺寸減小到顆粒尺寸(d90)小于150微米。39.如權利要求36所述的方法，非結晶阿托伐他汀顆粒的尺寸減小到非結晶阿托伐他汀平均顆粒尺寸(d50)在約5-50微米之間。40.如權利要求36所述的方法，藥劑中含有按重量計算在1％-50％之間的非結晶阿托伐他汀。41.如權利要求36所述的方法，非結晶阿托伐他汀含有阿托伐他汀鈣、阿托伐他汀鎂、阿托伐他汀鋁、阿托伐他汀鐵和阿托伐他汀鋅中的一種或多種。42.如權利要求36所述的方法，進一步含有將堿性金屬鹽添加劑和非結晶阿托伐他汀混合。43.如權利要求42所述的方法，混合的堿性金屬鹽添加劑的重量百分比在制劑中按重量計算約為1.2％到小于5％。44.如權利要求43所述的方法，堿性金屬鹽添加劑在制劑中按重量計算在2.0％到4.8％之間。45.如權利要求43所述的方法，堿性金屬鹽添加劑在制劑中按...

【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：RB辛格，PM庫馬，R馬利克，
申請(專利權)人：蘭貝克賽實驗室有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：IN[印度]