包含至少一種類維生素A和過氧化苯甲酰的凝膠制造技術

本發明專利技術涉及組合物，其在生理可接受的介質中包含至少一種類維生素Ａ、分散的過氧化苯甲酰和至少一種ｐＨ－非依賴型膠凝劑，涉及制備其的方法以及其在化妝品和皮膚病學中的應用。（*該技術在2022年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及在生理可接受的介質中包含至少一種類維生素A、分散的過氧化苯甲酰和至少一種pH-非依賴型膠凝劑的組合物。
技術介紹
許多類的有效成份的應用是頻繁使用的治療工具，尤其是用來治療皮膚病。特別地，在皮炎的治療中應用皮質類固醇(例如氫化可的松、咪康唑或戊酸倍他米松)、抗組胺劑(例如咪唑斯汀)和/或溶角蛋白劑(例如水楊酸)是已知的實踐。各種抗真菌劑，例如丙烯胺衍生物、三唑，抗菌劑或抗微生物劑，例如抗生素、喹諾酮類和咪唑類，通常也聯合用于皮膚病的治療中。過氧化物、維生素D和類維生素A用于局部治療與皮膚或粘膜，尤其是與痤瘡有關的各種病狀也有描述。某些局部治療(抗生素、類維生素A、過氧化物和鋅)的聯合也用在皮膚醫學中來增加活性組分的有效性并減少它們的毒性(Cunliffe W.J.，J.Dermatol.Treat.，2000，11(supp12)，pp.13-14)。各種皮膚病學產品的多重應用可能是相對的負擔并且對患者構成限制。尋找以獲得新的治療的價值會因此得到重視，此治療對于皮膚病是有效的，在穩定的組合物中，提供良好的美容效用，允許單次應用以及使患者感覺愉悅的利用。在向本領域技術人員建議的這些全部的治療方案中，沒有促使本領域技術人員在同一組合物中聯用過氧化苯甲酰和類維生素A的啟示。然而，配制這種組合物引發了許多問題。首先，當過氧化苯甲酰與皮膚接觸放置時，其有效性與其分解有關。特別地，在這一分解過程中產生的自由基的氧化性質導致了預期的效果。因此，為了維持過氧化苯甲酰的最佳效果，重要的是在使用前，例如在儲藏期間預防其分解。過氧化苯甲酰是不穩定的化學化合物，這使其難于制成最終產品。Chellquist等研究了過氧化苯甲酰在乙醇、丙二醇以及各種聚乙二醇400(PEG 400)與水的混合物中的溶解度及穩定性(ChellquistE.M.和Gorman W.G.，Pharm.Res.，1992，第9卷1341-1346)。過氧化苯甲酰在PEG400和乙醇中尤其易溶，如下表中所示 此外，所述文獻陳述了配方的化學組成和儲藏溫度對過氧化苯甲酰的穩定性有很大的影響。由于過氧化物鍵的不穩定性，在低溫時，在溶液中，過氧化苯甲酰極易反應和降解。作者因此陳述了過氧化苯甲酰在溶液中降解的快慢，研究了在所有這些溶劑中的情況作為溶劑類型和其濃度的函數。在40℃時，過氧化苯甲酰在PEG400(0.5mg/g)、乙醇和丙二醇中的降解時間分別為1.4、29和53天。這種降解使得無法制備用于銷售的產品。而且，已知當過氧化苯甲酰是混懸液(即是分散形式)時，其在水和丙二醇中更穩定，因為它在這些溶劑中儲藏90天后都不降解。因此，為了限制過氧化苯甲酰在溶液中的快速不穩定性問題，已經發現了將過氧化苯甲酰制成分散型是有利的。然而，這種類型的制劑不是完全令人滿意的，因為在最終產品中仍然觀察到了過氧化苯甲酰的降解。在包含過氧化苯甲酰和類維生素A的組合物的制備中，另一個需要克服的問題是大多數類維生素A對于天然氧化、可見光和紫外線特別敏感，并且，由于過氧化苯甲酰是強氧化劑，這些化合物在同一制劑中的化學相容性在物理和化學穩定性方面提出了眾多的問題。通過聯用兩種商品進行了兩種類維生素A的穩定性研究，一種包含類維生素A(維甲酸或阿達帕林)且第二種基于過氧化苯甲酰(B.Martin等，Br.J.Dermatol.(1998)139，(suppl.52)，8-11)。基于過氧化苯甲酰的制劑的存在導致氧化敏感性類維生素A極快降解經測量，50％的維甲酸在2小時內降解，且95％的維甲酸在24小時內降解。在類維生素A是阿達帕林的組合物中，在超過24小時沒有測量到阿達帕林的任何降解。這一研究證實了過氧化苯甲酰逐漸降解，并且隨時間降解氧化敏感性類維生素A，逐漸將苯甲酸釋放到最終產品中。相反，沒有給出關于接觸放置的兩種組合物的物理穩定性或關于治療活性的任何指示，它們可能最終通過在同一組合物中聯用兩種活性組分獲得。沒有任何聯用這兩種活性劑來獲得凝膠形式的穩定的組合物的啟示，假定普遍已知過氧化苯甲酰的存在使這種類型的組合物在化學上和物理上不穩定。現今，很明顯過氧化苯甲酰和類維生素A的降解是不理想的，因為其削弱了包含它們的組合物的功效。而且，最終產品，尤其是當其為藥物組合物或化妝品組合物時，必須在其貯存期限期間維持精確的物理化學條件來分別確保其藥用或化妝用質量。在這些條件中，必須維持流變學性質。當活性組份在那里以分散形式存在時，在應用期間他們定義組合物的行為和結構，也定義活性組份的釋放性質[1998 SFSTP Commission Report]和產品的均勻性。特別地，凝膠形式的過氧化苯甲酰和類維生素A的制劑益于局部治療，例如治療痤瘡，因為在殘留于皮膚上時尤其避免了油膩感。在制備當是凝膠型的特別是包含過氧化苯甲酰的組合物時另一個需要克服的困難是，在過氧化苯甲酰降解期間釋放的苯甲酸使膠凝劑不穩定。特別地，最通常用來制備這些含有過氧化苯甲酰的組合物的增稠劑是丙烯酸聚合物(卡波姆)和單獨地或與硅酸鹽聯用的纖維素類。現今，在水凝膠類型的組合物中卡波姆的使用在過氧化苯甲酰的化學穩定性或流變學穩定性方面不會給予良好的結果。這一點Bollinger(Bollinger，Journal of Pharmaceutical Science，1977，第5卷)有過描述，取決于使用的卡波姆中和劑，觀察到在40℃在2個月后損失了5％-20％的過氧化苯甲酰。此外，苯甲酸的釋放導致卡波姆解聚，導致粘度下降，這會導致相分離。在由羥丙基纖維素和鋁鎂硅酸鹽的混合物組成的另外的凝膠中，也觀察到了隨時間的粘度下降，導致混懸液活性成分的沉淀以及最終產品中分散體的不均勻性。過氧化苯甲酰凝膠的這一不穩定性損害了它們的功效和它們的化妝品應用性。因此，仍然需要包含過氧化苯甲酰和類維生素A的物理穩定的凝膠組合物。現今，申請人已經出乎意料地生產出了滿足這一需求的組合物，其包含分散的、游離的或包裹的過氧化苯甲酰，至少一種類維生素A和具有良好物理穩定性的pH-非依賴型膠凝劑，即在溫度為4-40℃時，不隨時間顯示粘度降低并維持兩種活性劑(過氧化苯甲酰和類維生素A)良好的化學穩定性，即在溫度為4-40℃時未觀察到活性劑隨時間降解。申請人也已出乎意料地發現，在特定的制備過程之后可以獲得活性組份的完全分散。這一不加熱進行的制備方法使其可能獲得在此組合物中兩種活性劑的理想的顆粒尺寸和均勻的分散，在同時確保產品的物理穩定性。
技術實現思路
本專利技術因此涉及組合物，在生理可接受的介質中包含至少一種類維生素A、分散的過氧化苯甲酰和至少一種pH-非依賴型膠凝劑。本專利技術的組合物優選為水凝膠形式。術語“水凝膠”指組合物在水相中包含有由膠狀的混懸液(膠凝劑)形成的粘彈性團塊。術語“pH-非依賴型膠凝劑”指能夠賦予組合物粘度的膠凝劑，其足以保持類維生素A和過氧化苯甲酰混懸，甚至在由過氧化苯甲酰產生的苯甲酸的釋放引起的pH變化的影響條件下。可能被提及的非限制性實施例包括聚丙烯酰胺族的膠凝劑，例如以商品名Simulgel 600由公司SEPPIC銷售的丙烯酰二甲基牛磺酸鈉共聚物/異十六烷/吐溫80的混合物；聚丙烯酰胺/異鏈烷烴C13-14/聚乙二醇單十二醚-7混本文檔來自技高網...

【技術保護點】
組合物，其在生理可接受的介質中包含至少一種類維生素Ａ、分散的過氧化苯甲酰和至少一種ｐＨ－非依賴型膠凝劑。

【技術特征摘要】
FR 2001-12-21 01167471.組合物，其在生理可接受的介質中包含至少一種類維生素A、分散的過氧化苯甲酰和至少一種pH-非依賴型膠凝劑。2.根據權利要求1的組合物，其特征在于其包含0.1％-15％的pH-非依賴型膠凝劑。3.根據權利要求1或2的組合物，其特征在于pH-非依賴型膠凝劑是聚丙烯酰胺。4.根據權利要求1-3之一的組合物，其特征在于其包含0.0001％-20％的類維生素A。5.根據權利要求1-4之一的組合物，其特征在于類維生素A是阿達帕林。6.根據權利要求1-5之一的組合物，其特征在于其包含0.0001％-20％的過氧化苯甲酰。7.根據權利要求1-6之一的組合物，其特征在于過氧化苯甲酰是包裹的或是游離的。8.根據前述權利要求中任一項的組合物，其特征在于其包含前滲透劑。9.根據權利要求8的組合物，其特征在于其包含0-20％的前滲透劑。10.根據權利要求8或9的組合物，其特征在于前滲透劑是丙二醇。11.根據前述權利要求中任一項的組合物，其特征在于其包含液體潤濕表面活性劑。12.根據權利要求1-10的組合物，其特征在于其包含0-10％的液體潤濕表面活性劑。13.根據權利要求11或12的組合物，其特征在于液體潤濕表面活性劑是泊洛沙姆。14.根據前述權利要求中任一項的組合物，其特征在于其在水中包含-2.50％過氧化苯甲酰，-0.10％阿達帕林，-0.10％EDTA二鈉，-4.00％甘油，-4.00％丙二醇，-0.05％多庫酸鈉，-0.20％泊洛沙姆124，-4.00％丙烯酰二...

【專利技術屬性】
技術研發人員：S奧爾索尼，N維爾科克斯，
申請(專利權)人：蓋爾德馬研究及發展公司，
類型：發明
國別省市：FR[法國]