哌嗪衍生物制造技術(shù)

式（１）表示的哌嗪衍生物或其醫(yī)藥上允許的鹽。式中ｎ表示１～８的整數(shù)，Ｒ↑［１］表示氫原子或Ｃ↓［１－１０］的烷基，Ａ表示ＣＨ或氮原子，Ａｒ↑［１］表示苯基或取代苯基，Ｙ表示式Ｙ↑［１］－Ｙ↑［２］－Ａｒ↑［２］或式Ｙ↑［３］－Ｙ↑［４］（Ａｒ↑［５］）－Ａｒ↑［６］表示的基團(tuán)。提供具有ＭＣ４受體拮抗劑作用的新型哌嗪衍生物。（*該技術(shù)在2022年保護(hù)過期，可自由使用*）

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及以MC4受體拮抗劑作為有效成分的焦慮神經(jīng)癥或抑郁癥治療藥，以及具有MC4受體拮抗劑作用的新型哌嗪衍生物。
技術(shù)介紹
根據(jù)最近的病態(tài)生理學(xué)的進(jìn)展，表明焦慮神經(jīng)癥及抑郁癥的發(fā)病機(jī)理與緊張有很大關(guān)系。因緊張引起的腦內(nèi)反應(yīng)已知有以丘腦下部-腦下垂體-腎上腺的功能異常為代表的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能異常。在這樣的背景下，存在于丘腦下部的、對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)造成影響的神經(jīng)肽作為抑郁癥、焦慮的發(fā)病原因而受到關(guān)注。作為這種神經(jīng)肽，例如可以舉出促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)、阿黑皮素原(POMC)等。由POMC生成的黑素皮質(zhì)素(melanocortin)類[腎上腺皮質(zhì)刺激激素(ACTH)、黑素細(xì)胞刺激激素(MSH)]是丘腦下部中的主要神經(jīng)肽，但有關(guān)作用于黑素皮質(zhì)素受體的物質(zhì)在緊張及抑郁癥、焦慮癥方面的作用尚無報(bào)道。黑素皮質(zhì)素受體分類為MC1～MC5共五種亞型。這些亞型中，雖然就黑素皮質(zhì)素受體亞型MC4報(bào)道了肽性選擇性的激動(dòng)劑及拮抗劑，但完全沒有有關(guān)非肽性的激動(dòng)劑和拮抗劑的報(bào)道。本專利技術(shù)的目的在于提供一種對(duì)黑素皮質(zhì)素受體的亞型MC4具有拮抗作用的新型化合物。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)者對(duì)黑素皮質(zhì)素受體的亞型與焦慮、抑郁癥之間的關(guān)系、與緊張反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)、以及新型哌嗪衍生物進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)某種哌嗪衍生物具有優(yōu)良的MC4受體拮抗劑作用，由此完成了本專利技術(shù)。以下說明本專利技術(shù)。本專利技術(shù)為式[1]表示的哌嗪衍生物或其醫(yī)藥上允許的鹽。 式中，n表示1～8的整數(shù)，R1表示氫原子或C1-10烷基，A表示CH或氮原子，Ar1表示苯基、或從C1-10烷基、C1-10烷氧基、芳烷氧基、羥基、鹵素原子、硝基、氨基、一個(gè)或二個(gè)C1-6基取代的氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氨基甲酰基以及苯基中任意選擇的1～3個(gè)基團(tuán)所取代的苯基，Y表示式Y(jié)1-Y2-Ar2表示的基團(tuán)，式中，Y1-Y2表示單鍵、氧原子、C(＝O)、CH＝CH、C(＝O)-N(R2)或N(R2)-C(＝O)(式中，R2表示氫原子或C1-10烷基。)，Ar2表示鄰苯二甲酰亞胺-1-基、二苯并呋喃基、C3-10環(huán)烷基、C2-9氧雜環(huán)烷基、C2-9內(nèi)酰胺-1-基、1H-喹唑啉-2，4-二酮-1-基、或下式表示的基團(tuán) 式中，D、E以及G可以相同或不同，表示CH或氮原子，X1表示氫原子、鹵素原子、C1-10烷基、C1-10烷氧基、羥基、氨基、氨基甲酰基、C1-5烷硫基或苯基，Ar3表示苯基、萘基、苯氧基、被從“C1-10烷基、C1-10烷氧基、芳烷氧基、羥基、鹵素原子、硝基、氨基、一個(gè)或二個(gè)C1-5烷基取代的氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氨基甲酰基以及苯基”中任意選擇的1～3個(gè)基團(tuán)所取代的苯基、萘基或苯氧基，或下式表示的基團(tuán)， 式中，L、M和P可以相同或不同，表示CH、NH、氮原子、氧原子或硫原子，X2表示氫原子、鹵素原子、C1-10烷基、C1-10烷氧基、羥基、氨基、氨基甲酰基、C1-5烷硫基或苯基，Ar2還可以為下式表示的基團(tuán)， 式中，I、J和K相同或不同，表示CH、NH、氮原子、氧原子或硫原子，X1與上述含義相同，Ar4表示苯基或被從“C1-C10烷基、C1-10烷氧基、芳烷氧基、羥基、鹵素原子、硝基、氨基、一個(gè)或二個(gè)C1-5烷基取代的氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氨基甲酰基及苯基”中任意選擇的1～3個(gè)基團(tuán)取代的苯基，Y還可以為下式表示的基團(tuán)， 式中，Y3-Y4表示CH2-C(Ra)[式中Ra表示氫原子、式CO2Rb或式CON(Rb)Rc表示的基團(tuán)(式中Rb及Rc相同或不同，表示氫原子或C1-10烷基。)。]、CH＝C或C(＝O)-CH，Ar5及Ar6相同或不同，表示苯基、或被從“C1-10烷基、C1-10烷氧基、芳烷氧基、羥基、鹵素原子、硝基、氨基、一個(gè)或二個(gè)C1-5烷基取代的氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氨基甲酰基及苯基”中任意選擇的1～3個(gè)基團(tuán)取代的苯基、或與鄰接的碳原子一起形成下式表示的基團(tuán) 式中，Rd以及Re分別表示從氫原子、C1-10烷基、C1-10烷氧基、芳烷氧基、羥基、鹵素原子、硝基、氨基、一個(gè)或二個(gè)C1-5烷基取代的氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氨基甲酰基及苯基中任意選擇的基團(tuán)。Ra與上述含義相同，o以及p分別表示1～3的整數(shù)。另外，本專利技術(shù)的哌嗪衍生物中存在立體異構(gòu)體以及旋光異構(gòu)體時(shí)，本專利技術(shù)也將它們包括在其中。在本專利技術(shù)中，作為被從“C1-10烷基、C1-10烷氧基、芳烷氧基、羥基、鹵素原子、硝基、氨基、一個(gè)或二個(gè)C1-6烷基取代的氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氨基甲酰基及苯基”中任意選擇的1～3個(gè)基團(tuán)取代的苯基，例如有2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2-丙基苯基、3-丙基苯基、4-丙基苯基、4-異丙基苯基、4-叔丁基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-異丙氧基苯基、4-芐氧基苯基、4-羥基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-硝基苯基、4-氨基苯基、4-二甲基氨基苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-氰基苯基、4-氨基甲酰基苯基以及4-聯(lián)苯基等。被1～3個(gè)鹵素原子取代的苯基，例如有2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，4，6-三氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基等。被從“C1-10烷基、C1-10烷氧基、鹵素原子、硝基、氨基、一個(gè)或二個(gè)C1-6烷基取代的氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氨基甲酰基及苯基”中任意選擇的1～3個(gè)基團(tuán)所取代的苯基，例如2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2-丙基苯基、3-丙基苯基、4-丙基苯基、4-異丙基苯基、4-叔丁基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-異丙氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-硝基苯基、4-氨基苯基、4-二甲基氨基苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-氰基苯基、4-氨基甲酰基苯基以及4-聯(lián)苯基等。被從“C1-10烷基、C1-10烷氧基、鹵素原子、三氟甲基、三氟甲氧基、以及氨基甲酰基”中任意選擇的1～3個(gè)基團(tuán)所取代的苯基，例如有2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2-丙基苯基、3-丙基苯基、4-丙基苯基、4-異丙基苯基、4-叔丁基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-異丙氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基以及4-氨基甲酰基苯基等。被從“C1-10烷基、C1-10烷氧基、芳烷氧本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
下式表示的哌嗪衍生物或其醫(yī)藥上允許的鹽。＊＊＊式中，ｎ表示１～８的整數(shù)，Ｒ↑［１］表示氫原子或Ｃ↓［１－１０］烷基，Ａ表示ＣＨ或氮原子，Ａｒ↑［１］表示苯基、或被從Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［１－１０］烷氧基、芳烷氧基、羥基 、鹵素原子、硝基、氨基、一個(gè)或二個(gè)Ｃ↓［１－６］烷基取代的氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氨基甲酰基以及苯基中任意選擇的１～３個(gè)基團(tuán)所取代的苯基，Ｙ表示Ｙ↑［１］－Ｙ↑［２］－Ａｒ↑［２］表示的基團(tuán)，式中，Ｙ↑［１］－Ｙ↑ ［２］表示單鍵、氧原子、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ↑［２］）或Ｎ（Ｒ↑［２］）－Ｃ（＝Ｏ）（式中，Ｒ↑［２］表示氫原子或Ｃ↓［１－１０］烷基），Ａｒ↑［２］表示鄰苯二甲酰亞胺－１－基、二苯并呋喃基、Ｃ↓［３－１０］環(huán)烷基、Ｃ↓［２－９］氧雜環(huán)烷基、Ｃ↓［２－９］內(nèi)酰胺－１－基、１Ｈ－喹唑啉－２，４－二酮－１－基、或下式表示的基團(tuán)，＊＊＊式中，Ｄ、Ｅ以及Ｇ可以相同或不同，表示ＣＨ或氮原子，Ｘ↑［１］表示氫原子、鹵素原子、Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓ ［１－１０］烷氧基、羥基、氨基、氨基甲酰基、Ｃ↓［１－５］烷硫基或苯基，Ａｒ↑［３］表示苯基、萘基、苯氧基、被從Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［１－１０］烷氧基、芳烷氧基、羥基、鹵素原子、硝基、氨基、一個(gè)或二個(gè)Ｃ↓［１－５］烷基取代的氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氨基甲酰基以及苯基中任意選擇的１～３個(gè)基團(tuán)所取代的苯基、萘基或苯氧基、或下式表示的基團(tuán)，＊＊＊式中，Ｌ、Ｍ和Ｐ可以相同或不同，表示ＣＨ、ＮＨ、氮原子、氧原子或硫原子，Ｘ↑［２］表示氫原子、鹵素原子、Ｃ ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［１－１０］烷氧基、羥基、氨基、氨基甲酰基、Ｃ↓［１－５］烷硫基或苯基，Ａｒ↑［２］還可以為下式表示的基團(tuán)，＊＊＊式中，Ｉ、Ｊ和Ｋ相同或不同，表示ＣＨ、ＮＨ、氮原子、氧原子或硫原子，Ｘ↑［１］與上述含 義相同，Ａｒ↑［４］表示苯基或被從Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［１－１０］烷氧基、芳烷氧基、羥基、鹵素原子、硝基、氨基、一個(gè)或二個(gè)Ｃ↓［１－５］烷基取代的氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氨基甲酰基及苯基中任意選擇的１～３個(gè)基團(tuán)取代的苯基，　　Ｙ還可以為下式表示的基團(tuán)，＊＊＊式中，Ｙ↑［３］－Ｙ↑［４］表示ＣＨ↓［２］－Ｃ（Ｒ↑［ａ］）［式中Ｒ↑［ａ］表示氫原子、式...

【技術(shù)特征摘要】
JP 2001-12-21 389419/20011.下式表示的哌嗪衍生物或其醫(yī)藥上允許的鹽。 式中，n表示1～8的整數(shù)，R1表示氫原子或C1-10烷基，A表示CH或氮原子，Ar1表示苯基、或被從C1-10烷基、C1-10烷氧基、芳烷氧基、羥基、鹵素原子、硝基、氨基、一個(gè)或二個(gè)C1-6烷基取代的氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氨基甲酰基以及苯基中任意選擇的1～3個(gè)基團(tuán)所取代的苯基，Y表示Y1-Y2-Ar2表示的基團(tuán)，式中，Y1-Y2表示單鍵、氧原子、C(＝O)、CH＝CH、C(＝O)-N(R2)或N(R2)-C(＝O)(式中，R2表示氫原子或C1-10烷基)，Ar2表示鄰苯二甲酰亞胺-1-基、二苯并呋喃基、C3-10環(huán)烷基、C2-9氧雜環(huán)烷基、C2-9內(nèi)酰胺-1-基、1H-喹唑啉-2，4-二酮-1-基、或下式表示的基團(tuán)， 式中，D、E以及G可以相同或不同，表示CH或氮原子，X1表示氫原子、鹵素原子、C1-10烷基、C1-10烷氧基、羥基、氨基、氨基甲酰基、C1-5烷硫基或苯基，Ar3表示苯基、萘基、苯氧基、被從C1-10烷基、C1-10烷氧基、芳烷氧基、羥基、鹵素原子、硝基、氨基、一個(gè)或二個(gè)C1-5烷基取代的氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氨基甲酰基以及苯基中任意選擇的1～3個(gè)基團(tuán)所取代的苯基、萘基或苯氧基、或下式表示的基團(tuán)， 式中，L、M和P可以相同或不同，表示CH、NH、氮原子、氧原子或硫原子，X2表示氫原子、鹵素原子、C1-10烷基、C1-10烷氧基、羥基、氨基、氨基甲酰基、C1-5烷硫基或苯基，Ar2還可以為下式表示的基團(tuán)， 式中，I、J和K相同或不同，表示CH、NH、氮原子、氧原子或硫原子，X1與上述含義相同，Ar4表示苯基或被從C1-10烷基、C1-10烷氧基、芳烷氧基、羥基、鹵素原子、硝基、氨基、一個(gè)或二個(gè)C1-5烷基取代的氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氨基甲酰基及苯基中任意選擇的1～3個(gè)基團(tuán)取代的苯基，Y還可以為下式表示的基團(tuán)， 式中，Y3-Y4表示CH2-C(Ra)[式中Ra表示氫原子、式CO2Rb或式CON(Rb)Rc表示的基團(tuán)(式中Rb及Rc相同或不同，表示氫原子或C1-10烷基)]、CH＝C或C(＝O)-CH，Ar5及Ar6相同或不同，表示苯基、或被從C1-10烷基、C1-10烷氧基、芳烷氧基、羥基、鹵素原子、硝基、氨基、一個(gè)或二個(gè)C1-5烷基取代的氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氨基甲酰基及苯基中任意選擇的1～3個(gè)基團(tuán)取代的苯基、或與鄰接的碳原子一起形成下式表示的基團(tuán)， 式中，Rd以及Re分別表示從氫原子、C1-10烷基、C1-10烷氧基、芳烷氧基、羥基、鹵素原子、硝基、氨基、一個(gè)或二個(gè)C1-5烷基取代的氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氨基甲酰基及苯基中任意選擇的基團(tuán)，Ra與上述含義相同，o以及p分別表示1～3的整數(shù)。2.權(quán)利要求1記載的哌嗪衍生物或其醫(yī)藥上允許的鹽，其中Ar2表示鄰苯二甲酰亞胺-1-基、二苯并呋喃基、C3-10環(huán)烷基、C2-9氧雜環(huán)烷基、C2-9內(nèi)酰胺-1-基、1H-喹唑啉-2，4-二酮-1-基、或下式表示的基團(tuán)中的任意一個(gè)， 式中，Ar3以及Ar4與上述含義相同，R3表示氫原子、C1-10烷基、羥基、氨基、氨基甲酰基、C1-5烷硫基或苯基，X3表示氫原子、鹵素原子、C1-10烷基或C1-10烷氧基。3.權(quán)利要求2記載的哌嗪衍生物或其醫(yī)藥上允許的鹽，其中Y表示式Y(jié)1-Y2-Ar2表示的基團(tuán)，Ar2表示下式。 式中，X3以及Ar3與上述含義相同。4.權(quán)利要求3記載的...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：中里篤郎，石井孝明，野澤大，
申請(專利權(quán))人：大正制藥株式會(huì)社，
類型：發(fā)明
國別省市：JP[日本]