哌侖西平凍干粉針劑制造技術(shù)

一種含有藥理活性藥物哌侖西平的無(wú)菌凍干粉針劑，其特征在于：制備該粉針劑時(shí)活性藥物以鹽酸哌侖西平的形式加入，還可以以哌侖西平或其單鹽酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、醋酸鹽、硼酸鹽、乳酸鹽、門冬氨酸鹽、乳糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、枸櫞酸鹽、馬來(lái)酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽或其他藥用的有機(jī)酸鹽或無(wú)機(jī)酸鹽的形式加入。（*該技術(shù)在2023年保護(hù)過(guò)期，可自由使用*）

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)涉及哌侖西平的凍干粉針劑，同時(shí)還涉及該粉針劑的制備方法。
技術(shù)介紹
哌侖西平為一種具有選擇性的抗膽堿能藥物，對(duì)胃壁細(xì)胞的毒蕈堿受體有高度親和力，而對(duì)平滑肌、心肌、唾液腺等的毒蕈堿受體的親和力低，而很少有其他抗膽堿藥物對(duì)瞳孔、胃腸平滑肌、心臟、唾液腺和膀胱肌等的副作用。劑量增加則可抑制唾液分泌，只有大劑量才能抑制胃腸平滑肌和引起心動(dòng)過(guò)速。哌侖西平不能透過(guò)血腦屏障，故不影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)。人口服本品后，無(wú)論是基礎(chǔ)胃酸分泌，還是由外源性五肽胃泌素、胰島素引起的胃酸分泌均受到抑制。本品對(duì)胃液的pH值影響不大，主要是使胃液分泌量減少，從而使胃最大酸和胃最高酸分泌下降。哌侖西平在治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎及卓-艾綜合癥方面有確切的療效，本品治療潰瘍的療效與西米替丁、雷尼替丁相仿，并優(yōu)于甘珀酸鈉。近年來(lái)還發(fā)現(xiàn)哌侖西平對(duì)防治近視的發(fā)生、發(fā)展有明顯效果(Cottriall CL，et al.Ophthal Physial Opt.1999，4327-335；戴怡康.中國(guó)眼耳鼻喉科雜志.2002，2(4)256-257)，并著手將其應(yīng)用于臨床。哌侖西平可經(jīng)消化道吸收，但據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道(Tanswell P，et al.Eur J ClinPharmacol，1990，38265-8)，本品口服約只有20％-30％吸收，而且與食物同服時(shí)可使生物利用度降至10％～20％。本品口服后2～3h血藥濃度達(dá)峰值，并分布于全身，在胃腸道組織濃度高，不透過(guò)血腦屏障，血漿蛋白結(jié)合率約為12％，在體內(nèi)很少代謝，進(jìn)入體內(nèi)的藥物約10％被代謝為去甲基型，80％以上為原形藥物，幾乎全在腎臟濾過(guò)，且不能從腎小管再吸收。給藥后3～4天去全部排出體外，未見蓄積，口服后約90％排出，主要從糞便和尿排出，血漿半衰期約10～12h。目前，哌侖西平用于臨床的劑型主要為片劑，由于本品口服給藥生物利用度低，大部分的藥物未經(jīng)吸收便直接從消化道排出體外，對(duì)患者來(lái)說(shuō)并不經(jīng)濟(jì)，長(zhǎng)時(shí)間的大劑量口服給藥對(duì)消化道也具有潛在的危害。而且對(duì)于重癥患者、急癥患者、以及口服給藥不便的患者，片劑并不適合于疾病的治療。注射給藥不存在生物利用度低的缺點(diǎn)，可以減少用藥量，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，而且起效快，適用于重癥、急癥、以及口服給藥不便的患者。目前已有小容量的鹽酸哌侖西平注射液應(yīng)用于臨床。但是實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)鹽酸哌侖西平的水溶液注射劑具有物理穩(wěn)定性較差，澄清度不容易保持的缺點(diǎn)；而且溶液型注射劑在運(yùn)輸、貯藏和使用方面，特別是在寒冷的地區(qū)和季節(jié)，并不方便。冷凍干燥粉針劑可克服口服片劑生物利用度低和溶液型注射液物理穩(wěn)定性較差的缺陷，運(yùn)輸、貯藏和使用方便。本專利技術(shù)的目的是，提供一種通過(guò)冷凍干燥方法制備的哌侖西平粉針劑，經(jīng)注射用溶媒復(fù)溶后可直接肌內(nèi)注射、靜脈推注或靜脈滴注用于治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎及卓-艾綜合癥等臨床疾病，也可滴眼給藥用于防治近視的發(fā)生和發(fā)展，克服了口服生物利用度低的缺點(diǎn)，起效快，減少了用藥量，運(yùn)輸、貯藏和使用方便，穩(wěn)定性好。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)提供哌侖西平粉針劑及其制備方法，以用于胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、卓-艾綜合癥的治療和防治近視眼的發(fā)展。本專利技術(shù)的技術(shù)方案是，研制一種哌侖西平的粉針劑，其特征在于，該粉針劑含有治療藥物哌侖西平，還含有支持劑、pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、抑菌劑、止痛劑中的一種或多種組合而成。本粉針劑制備工藝中用冷凍干燥法進(jìn)行干燥，根據(jù)公知的冷凍干燥技術(shù)，干燥前用于溶解上述各成份的溶媒(以下稱為“制劑溶媒”)允許在本粉針劑中有少量殘留，制備的粉針劑無(wú)菌。用于制備本專利技術(shù)粉針劑的藥理活性藥物哌侖西平，可以用鹽酸哌侖西平(Pirenzepine Dihydrochchloride，C19H21N5O2·2HCl·H2O，Mr＝442.3，分子式為5，11-二氫-11--6H-吡啶并(2，3-b)(1，4)-苯并二氮雜卓-6-酮二鹽酸鹽一水合物)，還可以用哌侖西平堿(哌侖西平，C19H21N5O2，Mr＝351.4)，以及哌侖西平的單鹽酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、醋酸鹽、硼酸鹽、乳酸鹽、門冬氨酸鹽、乳糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、枸櫞酸鹽、馬來(lái)酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽或其他藥用的有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸的加成鹽。本專利技術(shù)的粉針劑用公知的玻璃瓶或安瓿瓶裝并用膠塞密封或熔封，其特征在于，每瓶中含有哌侖西平(C19H21N5O2)1mg～200mg。上述的支持劑每瓶含量為0～5g，優(yōu)選為0～1g，更優(yōu)選為0～0.1g。該支持劑可以是甘露醇、山梨醇、氯化鈉、葡萄糖、果糖、蔗糖、木糖醇、乳糖、右旋糖酐、水解明膠中一種或多種，優(yōu)選甘露醇。上述的pH值調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、乙醇胺、碳酸鈉、乳酸鈉、醋酸鈉、氨溶液、鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、醋酸、硼酸、乳酸、門冬氨酸、乳糖酸、葡萄糖酸、枸櫞酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸，其用量是根據(jù)處方中其他成份和用量，調(diào)節(jié)干燥工序前的溶液的pH在3.0～8.0之間，更優(yōu)選的調(diào)節(jié)pH為4.0～6.0。上述的緩沖劑選自磷酸鹽、硼酸鹽、醋酸鹽，根據(jù)粉針劑的臨床使用方法，還可以不選。上述的滲透壓調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、葡萄糖、甘油、果糖、木糖醇、右旋糖酐中的一種或多種，根據(jù)粉針劑的臨床使用方法，還可以不選，使用量是根據(jù)處方中其他成分和用量以及臨床應(yīng)用方法，調(diào)節(jié)干燥工序之前的溶液的毫滲透壓摩爾濃度(用中國(guó)藥典2000年版二部附錄IX G中的方法確定)小于1000mOSM，優(yōu)選小于500mOSM。本專利技術(shù)的粉針劑用于滴眼給藥時(shí)，加有抑菌劑，選自硫柳汞、苯扎氯銨、苯扎溴銨、苯甲醇、硝酸苯汞、醋酸苯汞、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯中的一種或多種。本專利技術(shù)的粉針劑用于肌注給藥時(shí)，加有止痛劑，選自三氯叔丁醇、苯甲醇、鹽酸普魯卡因、鹽酸利多卡因中的一種或多種。本專利技術(shù)的粉針劑，“制劑溶媒”為注射用水，冷凍干燥工序前每瓶用量為0.2ml～20ml，優(yōu)選為0.5ml～10ml。根據(jù)目前公知的冷凍干燥技術(shù)，“制劑溶媒”在本粉針劑中的不影響制劑外觀和質(zhì)量的極少量殘留是允許的。本專利技術(shù)的粉針劑根據(jù)不同的臨床使用目的，使用前加注射用溶媒(以下簡(jiǎn)稱“復(fù)溶溶媒”)溶解成為澄明溶液。“復(fù)溶溶媒”可選用注射用水、0.9％氯化鈉注射液、5％葡萄糖注射液、10％葡萄糖注射液、木糖醇注射液、右旋糖酐注射液、甘露醇注射液、復(fù)方葡萄糖氯化鈉注射液、乳酸格林注射液。“復(fù)溶溶媒”與本專利技術(shù)粉針劑置于同一市售包裝內(nèi)或另行購(gòu)置，用量為0.1ml～1000ml，優(yōu)選為1ml～500ml。實(shí)現(xiàn)本粉針劑的一般制備方法是，將鹽酸哌侖西平和其他非活性成份同時(shí)或分別溶解在“制劑溶媒”中，調(diào)節(jié)溶液的pH值，加入適量的活性炭，適當(dāng)攪拌，在公知的無(wú)菌注射劑生產(chǎn)條件下，將溶液用微孔濾膜或其他除菌除微粒濾器過(guò)濾，測(cè)定溶液中的主成份濃度，根據(jù)每瓶分裝主成份的量計(jì)算的體積，將溶液分裝入粉針劑瓶中，用冷凍干燥法進(jìn)行干燥，除去“制劑溶媒”后將粉針劑瓶封口，即得本專利技術(shù)的粉針劑。上述的冷凍干燥法和真空干燥法是目前公知的制劑技術(shù)。用哌侖西平(C19H21N5O2)制備本粉針劑時(shí)，可用鹽酸或其他酸溶液溶解哌侖西平后，再按上述的一般制備方法進(jìn)行制備。用上述除鹽酸哌侖西平外的哌侖西平其他酸鹽制備本粉針劑時(shí)，可用上述的一種或多種本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】

【技術(shù)特征摘要】

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：晏四平，周華英，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：晏四平，周華英，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：