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    聚合物組合物、涂層和裝置及其制備和使用方法制造方法及圖紙

    技術(shù)編號(hào):687254 閱讀:146 留言:0更新日期:2012-04-11 18:40
    本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)公開(kāi)提供了生物相容性抗血栓涂層,該涂層包括誘導(dǎo)一氧化氮形成的硫?qū)倩锘衔铮患皳饺肓怂隽驅(qū)倩锘衔锏纳锵嗳菪曰|(zhì)。本文也公開(kāi)了加入了此類(lèi)涂層的裝置及制備和使用此類(lèi)涂層的方法。

    【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
    【國(guó)外來(lái)華專(zhuān)利技術(shù)】 關(guān)于聯(lián)邦政府資助的研究或開(kāi)發(fā)的聲明政府對(duì)在研究過(guò)程中部分地由國(guó)家健康研究院(NIH)支持進(jìn)行的 本專(zhuān)利技術(shù)享有一定權(quán)利,資助號(hào)EB-000783和EB004527。相關(guān)申請(qǐng)本申請(qǐng)要求2005年12月2日遞交的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)系列號(hào) 60/741,601的權(quán)益,該專(zhuān)利的全部公開(kāi)內(nèi)容通過(guò)引用結(jié)合到本文中。背景接觸血液并可植入的醫(yī)療裝置例如血管移植物、血管內(nèi)的導(dǎo)管、 冠狀動(dòng)脈和血管支架、用于起搏器和除纖顫器電線的絕緣材料、體外 旁路回路和氧合器等由許多不同材料制造。這些材料與人血液和組織的不相容性可使患者產(chǎn)生嚴(yán)重的并發(fā)癥,最后導(dǎo)致功能性裝置的失 效。此類(lèi)裝置在血管中的植入可導(dǎo)致內(nèi)皮層的損壞及遍及植入物部位 的幾乎立即的炎癥反應(yīng)。例如除了打開(kāi)動(dòng)脈粥樣硬化性阻塞的動(dòng)脈 外,血管支架的放置在某些情況中可引起內(nèi)皮破裂、內(nèi)層破碎和有病 血管的中層切開(kāi)。損傷后的三到七天內(nèi),可能出現(xiàn)幾個(gè)過(guò)程,這些過(guò) 程包括粘連及嗜中性白細(xì)胞、單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞試圖破壞異物時(shí)的 募集和激活。血液相容性的生物材料一般采用兩種方法之一開(kāi)發(fā)。第一種方法 采用抑制血液-材料相互作用的化學(xué)表面部分。第二種方法試圖模擬沿 所有健康血管內(nèi)壁排列的天然內(nèi)皮細(xì)胞(EC)。內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生抑制血小 板功能和平滑肌細(xì)胞增殖的一氧化氮(NO)。包括此類(lèi)性質(zhì)的材料對(duì)治 療循環(huán)疾病也可能是重要的。提供可以在體內(nèi)產(chǎn)生一氧化氮和/或在醫(yī)療裝置中提供一氧化氮 的抗血栓形成性質(zhì)的材料,尤其是與醫(yī)療裝置一起使用的材料可能是 理想的。此類(lèi)裝置例如可排除或使給予抗凝劑的需要降低到最小,這 些抗凝劑可能具有臨床風(fēng)險(xiǎn)例如出血過(guò)多。概述本專(zhuān)利技術(shù)公開(kāi)部分地涉及能夠例如在體內(nèi)產(chǎn)生一氧化氮的組合物。 該組合物可包括硫?qū)倩锘衔锘虿糠?,并且可還包括生物相容性基 質(zhì)。硫?qū)倩锘衔锇ㄟx自有機(jī)硒、有機(jī)碲、有機(jī)硫及其組合的那 些化合物。石危屬化物化合物也可以是包括硒、碲或辟b中至少一種或其 組合的酶。該組合物可還包括生物相容性基質(zhì)。本文提供了用在可植入醫(yī)療裝置上的生物相容性抗血栓涂層,該涂層包括誘導(dǎo)一氧化氮形成的硫?qū)倩锘衔铮患皳饺胨粤驅(qū)倩?化合物的生物相容性基質(zhì)。生物相容性基質(zhì)可包括聚合物,該聚合物 例如可以是親水性的。在其他實(shí)施方案中,該基質(zhì)可包含包括羧基部 分、醛基部分或囟化物部分中一種或多種的聚合物。在非限制性的實(shí) 例中,該基質(zhì)包括超過(guò)約0.6 mmol/g的羧基部分。硫?qū)倩锘衔锟?包括羧基和/或胺部分。硫?qū)倩锘衔锟梢苑胖迷诨|(zhì)表面,和/或可以與該基質(zhì)例如聚 合物、多孔膜結(jié)構(gòu)、纖維性基質(zhì)或熱解法二氧化硅共價(jià)結(jié)合。本文中 公開(kāi)的涂層和基質(zhì)可還包括治療劑。在實(shí)施方案中,所公開(kāi)的涂層可還包括與基質(zhì)分開(kāi)的層。例如該 基質(zhì)可包括第一種聚合物,而分開(kāi)的層可包括第二種聚合物。該分開(kāi) 的層可還包括治療劑。在實(shí)施方案中,第二種聚合物可以是親水性的。也提供了與生物植入物聯(lián)合使用的組合物,該組合物包括與硫?qū)?化物部分共價(jià)結(jié)合的基質(zhì);其中該硫?qū)倩锊糠诌x自有機(jī)硒部分、有 片;u帝部分或其組合。也提供了直接將一氧化氮釋放到有需要的患者的目標(biāo)部位的方法。 一般而言,該方法包括將所公開(kāi)的涂層和/或組合物直接植入到患 者的目標(biāo)部位。也提供了用本文中所公開(kāi)的涂層和組合物實(shí)施方案涂覆的醫(yī)療裝置。附圖簡(jiǎn)述本專(zhuān)利技術(shù)公開(kāi)的實(shí)施方案和實(shí)踐、其他實(shí)施方案及其特征和特性根 據(jù)接下來(lái)的描述、附圖和權(quán)利要求將是顯而易見(jiàn)的。附圖說(shuō)明圖1描述了 S-亞硝基硫醇(RSNO)和硒醇化合物之間的假設(shè)催化循環(huán);圖2描述了示范性的有機(jī)硒化合物;圖3描述了在0.5pm-25iLim之間的SNAP (S-亞硝基-N-乙?;?DL-青霉胺(pencillamme))的各種濃度下 , 含有依布硒的 RSNO傳感器的定 量響應(yīng);圖4用圖表顯示了產(chǎn)生結(jié)合至SeCA表面的Chelex顆粒的一種可 能的反應(yīng)機(jī)理;圖5顯示SNAP通過(guò)SeCA-固定化Chelex顆粒分解; 圖6描述了硒胱胺在濾紙上的固定化; 圖7顯示NO從固定在0.5cm慮紙上的SeCA的產(chǎn)生; 圖8顯示由Se-固定化濾紙產(chǎn)生NO;圖9A顯示Se-基RSNO傳感器對(duì)各種RSNO類(lèi)物質(zhì)響應(yīng)的響應(yīng)曲線;圖9B顯示Se-基RSNO傳感器的示意圖,其中該傳感器通過(guò)在 電流表式NO傳感器上裝配Se-固定化濾紙來(lái)構(gòu)造;圖IO描述了由Se-FP還原氧產(chǎn)生的NO電流變化;圖11顯示制備二有機(jī)碲化物化合物的反應(yīng)流程圖12A描述了 RSNO和碲醇化合物之間的^f艮設(shè)的催化循環(huán);圖12B描述了二芳族二碲化物化合物的々i設(shè)的催化循環(huán);圖13顯示了當(dāng)在室溫(RT)下,在1.0 pmol EDTA的存在下將 0.025|Limol的二有機(jī)二碲化物(RTeTeR)加入到0.2pmol S-亞硝基谷胱 甘肽(GSNO)和l.Opmol谷胱甘肽(GSH)/2ml PBS緩沖液(pH 7.4)中時(shí), 由NOA監(jiān)測(cè)的NO產(chǎn)生曲線;圖14A描述了形成硒衍生化熱解法顆粒的合成路線; 圖14B顯示了 PBS緩沖液中的硒衍生化顆粒與S-亞硝基-N-乙酰 基-青霉胺的標(biāo)準(zhǔn)注射液的NO產(chǎn)生曲線;圖15A是Se-固定化聚乙烯亞胺(RSePEI)的聚合物結(jié)構(gòu)的示意圖; 圖15B描繪了基于催化的RSe-水凝膠層的RSNO傳感器的電流 表監(jiān)測(cè)流程圖16描述了通過(guò)室溫下,在含0.5mMEDTA、 100 GSNO和 5(HiM GSH的PBS (pH 7.3)溶液中,由一片固定在透析膜(DM)的 RSePEI (RSePEI-DM)(0.5 cm勺催化的NO產(chǎn)生,(注意給出的DM在所示的各箭頭點(diǎn)處插入(丄)或從溶液取出(T));圖17描述了用兩個(gè)電流表式NO傳感器監(jiān)測(cè)內(nèi)源性的RSNO, 一個(gè)是具有對(duì)照DM的對(duì)照NO傳感器,另一個(gè)是具有RSePEI-DM 的RSNO傳感器,測(cè)定在25。C、在具有PBS(pH7.3)的水浴中進(jìn)行;圖18描繪了 5,5'-二碲基-2,2'-二噻吩羧酸(DTDTCA)及其碲硫化 物聚合物7的反應(yīng)流程圖19A、 19 B和19C各自描述了由二碲化物化合物催化的NO產(chǎn) 生的測(cè)定,其中箭頭表示向混合物中加入給定各類(lèi)物質(zhì),19A和19B 分別描述了通過(guò)2.5 pM 5,5'-二碲基-2,2'-二噻吩羧酸(DTDTCA) 2在(A) 25pM GSNO和100pM GSH及(B) 50pM GSNO和lOO^M GSH/PBS緩 沖液,pH 7.4 (0.5 mM EDTA)的溶液中催化,經(jīng)過(guò)化學(xué)發(fā)光NO分析 儀(NOA)測(cè)定的NO產(chǎn)生,19C描述了碲硫化物聚合物7-介導(dǎo)催化的 100pM GSNO和25pM GSH/PBS纟爰沖液的NO產(chǎn)生;圖20描述了水凝膠3 (Te連接的聚合物A)和4 (空白聚合物B) 互穿網(wǎng)絡(luò)的合成;及圖21描述了在室溫下,在浸漬到/從含0.5mMEDTA的100 GSH和100 GSNO/脫氧的2 ml 10 mM PBS緩沖液(pH二7.4)溶液中 取出時(shí),由(A)水凝膠3和(B)水凝膠4誘導(dǎo)的并由化學(xué)發(fā)光一 氧化氮 分析儀(NOA)測(cè)定的 一 氧化氮流出。詳細(xì)描述本專(zhuān)利技術(shù)公開(kāi)至少部分地涉及可能適用于與例如醫(yī)療裝置一起使 用的生物相容性組合物。提供了組合物,該組合物包括硫?qū)倩锘?物例如有機(jī)竭化本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

    【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
    一種用在可植入醫(yī)療裝置上的生物相容性抗血栓涂層,所述涂層包含: 誘導(dǎo)一氧化氮形成的硫?qū)倩锘衔铮患啊饺胨隽驅(qū)倩锘衔锏纳锵嗳菪曰|(zhì)。

    【技術(shù)特征摘要】
    【國(guó)外來(lái)華專(zhuān)利技術(shù)】US 2005-12-2 60/741,6011. 一種用在可植入醫(yī)療裝置上的生物相容性抗血栓涂層,所述涂層包含誘導(dǎo)一氧化氮形成的硫?qū)倩锘衔?;及摻入所述硫?qū)倩锘衔锏纳锵嗳菪曰|(zhì)。2. 權(quán)利要求l的涂層,其中所述硫?qū)倩锘衔镞x自有機(jī)硒化合 物和有機(jī)碲化合物。3. 權(quán)利要求2的涂層,其中所述硫?qū)倩锘衔镞x自包含^f西的 酶和包含碲的酶。4. 權(quán)利要求l的涂層,其中所述基質(zhì)包含聚合物。5. 權(quán)利要求4的涂層,其中所述聚合物包括羧基部分、醛部分或 卣化物部分中的 一個(gè)或多個(gè)。6. 權(quán)利要求4的涂層,其中所述聚合物包含超過(guò)約0.6 mmol/g 的羧基部分。7. 權(quán)利要求4的涂層,其中所述聚合物是親水性的。8. 權(quán)利要求4的涂層,其中所述聚合物選自聚氨酯、聚酯、聚 乙烯亞胺、聚甲基丙烯酸酯、聚四氟乙烯和聚二甲基硅氧烷。9. 權(quán)利要求l的涂層,其中所述基質(zhì)還包含治療劑。10. 權(quán)利要求1的涂層,其中所述硫?qū)倩锘衔锇然糠?或胺部分。11. 權(quán)利要求1的涂層,其中將所述硫?qū)倩锘衔镏糜谒龌?質(zhì)的表面上。12. 權(quán)利要求4的涂層,其中所述硫?qū)倩锘衔锱c所述聚合物 共價(jià)結(jié)合。13. 權(quán)利要求l的涂層,其中所述基質(zhì)包含多孔膜結(jié)構(gòu)、纖維性 基質(zhì)或熱解法二氧化硅。14. 權(quán)利要求2的涂層,其中所述有機(jī)硒部分選自硒代胱胺、硒 代胱氨酸、3,3'-二硒基二丙酸、硒代半胱氨酸、依布硒、丙基-硒代胱氨酸、烯丙基-硒代胱氨酸、甲基-硒代胱氨酸、硒代蛋氨酸和硒膽石咸、 二硒化合物及其組合。15. 權(quán)利要求3的涂層,其中所述包含硒的酶選自谷胱甘肽過(guò)氧 化物酶和含硒代半胱氨酸的硫氧還蛋白。16. 權(quán)利要求1的涂層,所述涂層使亞硝基石危醇分解產(chǎn)生一氧4匕氮。17. 權(quán)利要求1的涂層,所述涂層還包含與所述基質(zhì)分開(kāi)的層, 所述基質(zhì)包括第 一種聚合物,且所述分開(kāi)的層包含笫二種聚合物。18. 權(quán)利要求17的涂層,其中所述第二種聚合物是親水性的。19. 權(quán)利要求17的涂層,其中所述分開(kāi)的層還包含治療劑。20. 權(quán)利要求1的置于醫(yī)療裝置上的涂層,其中所述醫(yī)療裝置選 自縫合線、血管植入物、支架、支架移植物、心臟瓣膜、藥物泵、 傳感器、藥物釋放導(dǎo)管、輸注導(dǎo)管和藥物釋放導(dǎo)線。21. —種與生物纟直入物耳關(guān)合^f吏用的組合物,所述組合物包含與石克 屬化物部分共價(jià)結(jié)合的基質(zhì);其中所述硫?qū)倩锊糠诌x自有機(jī)硒部分 和有機(jī)碲部分。22. 權(quán)利要求21的組合物,其中所述有機(jī)硒部分是二硒部分。23. 權(quán)利要求21的組合物,其中所述有機(jī)蹄部分是二碲部分。24. 權(quán)利要求21的組合物,其中所述硫?qū)倩锊糠职x自結(jié)構(gòu) I或II的部分Ri一R2一iVA一R斗 iRe-R5.A-A—R5-Re J]其中R,代表烷基、H、芳基或鍵; R2代表烷基、酰氨基、羧基、氨基或鍵; R3代表烷基或鍵;每次出現(xiàn)時(shí),A獨(dú)立代表S、 Se或Te; R4代表H、烷基或鍵;如果結(jié)構(gòu)II是環(huán)狀結(jié)構(gòu),則虛線代表任選包括的鍵; 每次出現(xiàn)時(shí),Rs獨(dú)立代表烷基、芳基、酰胺基、羧基、氨基或鍵;及每次出現(xiàn)時(shí),R6獨(dú)立代表H、羧基、氨基、芳基或鍵。25. 權(quán)利要求21...

    【專(zhuān)利技術(shù)屬性】
    技術(shù)研發(fā)人員:ME邁爾霍夫,車(chē)完軾,黃相烈MM雷諾,
    申請(qǐng)(專(zhuān)利權(quán))人:密執(zhí)安大學(xué)評(píng)議會(huì),密執(zhí)安危機(jī)關(guān)注顧問(wèn)公司MC三
    類(lèi)型:發(fā)明
    國(guó)別省市:US[美國(guó)]

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