用于治療癌癥和免疫和自身免疫疾病的細胞程序死亡誘導藥劑制造技術

公開了抑制抗凋亡的Ｂｃｌ－２蛋白的活性的化合物、含有該化合物的組合物和治療疾病的方法，在該疾病期間，抗凋亡Ｂｃｌ－２蛋白被表達。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及抑制Bcl-2抗凋亡蛋白的活性的化合物、含有該化合物的組合物和治療疾病的方法，在該疾病期間，抗凋亡Bcl-2蛋白被表達。專利技術背景抗凋亡Bcl-2蛋白與許多疾病有關。因此，在治療領域還需要可抑制抗凋亡Bcl-2蛋白的活性的化合物。在各種癌癥和免疫系統的障礙中，Bcl-2蛋白的超表達與對化療的耐受性、臨床結果、疾病發展、總體預測或其組合有關。Bcl-2蛋白與膀胱癌、腦癌癥、乳腺癌、骨髓癌、宮頸癌、慢性淋巴細胞性白血病、 結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、原始淋巴細胞性(lymphoblastic)白血病、濾泡性淋巴瘤，T細胞或B細胞源的淋巴惡性腫瘤、黑素瘤、粒細胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、 非小細胞肺癌、前列腺癌、小細胞肺癌、脾癌等等的相關性描述在自身一起擁有的PCT US 2004/36770(公開為 WO 2005/049593)和 PCT US 2004/37911 (公開為 WO 2005/024636) 中。Bcl-2蛋白與免疫和自身免疫疾病的相關性描述在下列中-.Current Allergy and Asthma Reports 2003，3，378-384 -,British Journal of Haematology 2000，110(3)， 584-90 -,Blood 2000, 95 (4), Y2mU New England Journal of Medicine 2004， 351(14)，1409-1418。Bcl_2蛋白與關節炎的相關性公開在自身一起擁有的美國臨時專利申請系列60/988，479中。Bcl-2蛋白與骨髓移植排斥的相關性公開在自身一起擁有的美國專利申請系列11/941，196中。本專利技術概述本專利技術的一個實施方案涉及化合物或其治療可接受的鹽、前體藥物、代謝物或前體藥物的鹽，其用作抗凋亡Bcl-2蛋白的抑制劑，具有式I的化合物權利要求1.具有式I的化合物或其治療可接受的鹽、前體藥物、前體藥物的鹽或代謝物，其中A1 是 N 或 C(A2)；A2、B1、D1、E1 和 Y1 獨立地選自 H, 0H, F, Cl, Br, I，CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)ORia; NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O) OR1, NHC (0) NH2, NHC (0) NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C (0) NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3,隊或 NHS (O)R1;或E1和Y1與它們相連接的原子一起是苯，萘，雜芳烴(heteroarene)，環烷，環烯，雜環烷或雜環烯；和A2J1 和 D1 獨立地選自 H, 0H, F, Cl, Br, I，CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)ORia, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(0)OR1, NHC(O) NH2, NHC (O)NHR1, NHC (O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 或 NHS (O)R1;或Y1和B1與它們相連接的原子一起是苯，萘，雜芳烴(heteroarene)，環烷，環烯，雜環烷或雜環烯；和A2J1 和 E1 獨立地選自 H, 0H, F, Cl, Br, I，CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)ORia, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(0)OR1, NHC(O) NH2, NHC (O)NHR1, NHC (O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 或 NHS (O)R1;或A2和B1與它們相連接的原子一起是苯，萘，雜芳烴(heteroarene)，環烷，環烯，雜環烷或雜環烯；和D1J1 和 Y1 獨立地選自 H, 0H, F, Cl, Br, I，CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)ORia, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(0)OR1, NHC(O) NH2, NHC (O)NHR1, NHC (O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 或 NHS (O)R1;或A2和D1與它們相連接的原子一起是苯，萘，雜芳烴(heteroarene)，環烷，環烯，雜環烷或雜環烯；和B1J1 和 Y1 獨立地選自 H, 0H, F, Cl, Br, I，CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)ORia,NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(0)OR1, NHC(O) NH2, NHC (O)NHR1, NHC (O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 或 NHS (O)R1;R1 是 R2、R3、R4 或 R5;Ria是環烷基，環烯基或環炔基；R2是苯基，其是未稠合的或與苯、雜芳烴(heteroarene)或R2a稠合；R2a是環烷，環烯， 雜環烷或雜環烯；R3是雜芳基，其是未稠合的或與苯、雜芳烴(heteroarene)或R3a稠合；R3a是環烷，環烯，雜環烷或雜環烯；R4是環烷基，環烯基，雜環烷基或雜環烯基，其每個是未稠合的或與苯、雜芳烴 (heteroarene)或R4a稠合；R4a是環烷，環烯，雜環烷或雜環烯；R5是烷基，烯基或炔基，其每個是未取代的或被一或兩個或三個獨立地選自下列的取代基取代R6，NC(R6a) (R6b), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O) R7, C(O) NH2, C (0) NHR7, C(O)N(R7)2, NHC(O)R7, NR7C(O)R7, NHSO2R7, NHC (0) OR7, SO2NH2, 本文檔來自技高網...

【技術保護點】
１．具有式Ｉ的化合物或其治療可接受的鹽、前體藥物、前體藥物的鹽或代謝物，其中Ａ１是Ｎ或Ｃ（Ａ２）；Ａ２、Ｂ１、Ｄ１、Ｅ１和Ｙ１獨立地選自Ｈ，　ＯＨ，　Ｆ，?。茫?，?。拢?，?。桑。茫危。茫疲?，?。茫ǎ希希龋。茫ǎ希危龋?，?。茫ǎ希希遥保粒弧。危希?，?。希茫疲?，　ＣＦ２ＣＦ３，?。希茫疲玻茫疲?，?。危龋?，　Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，　ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１，?。危遥保樱ǎ希玻遥?，?。危遥保茫ǎ希希遥?，　ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２，?。危龋茫ǎ希危龋遥?，?。危龋茫ǎ希危ǎ遥保玻。茫ǎ希危龋希?，　Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ１，?。茫ǎ希危龋樱希玻遥?，?。樱希玻危龋?，　Ｃ（Ｏ）Ｈ，　Ｃ（Ｎ）ＮＨ２，?。茫ǎ危危龋遥?，　Ｃ（Ｎ）Ｎ（Ｒ１）２，?。茫危希龋。茫危希茫龋常。危郴颍危龋樱ǎ希遥?；或Ｅ１和Ｙ１與它們相連接的原子一起是苯，萘，雜芳烴（ｈｅｔｅｒｏａｒｅｎｅ），環烷，環烯，雜環烷或雜環烯；和Ａ２、Ｂ１和Ｄ１獨立地選自Ｈ，?。希龋。疲。茫?，　Ｂｒ，?。桑。茫?，　ＣＦ３，　Ｃ（Ｏ）ＯＨ，　Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，?。茫ǎ希希遥保粒。危希?，?。希茫疲?，ＣＦ２ＣＦ３，　ＯＣＦ２ＣＦ３，?。危龋玻?span style='display:none'>?。茫ǎ希危龋?，　ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１，?。危遥保樱ǎ希玻遥?，?。危遥保茫ǎ希希遥?，?。危龋茫ǎ希危龋?，　ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１，?。危龋茫ǎ希危ǎ遥保?，?。茫ǎ希危龋希龋。茫ǎ希危龋希遥?，?。茫ǎ希危龋樱希玻遥?，　ＳＯ２ＮＨ２，　Ｃ（Ｏ）Ｈ，?。茫ǎ危危龋玻。茫ǎ危危龋遥?，　Ｃ（Ｎ）Ｎ（Ｒ１）２，?。茫危希?，?。茫危希茫龋常。危郴颍危龋樱ǎ希遥保换颍伲焙停拢迸c它們相連接的原子一起是苯，萘，雜芳烴（ｈｅｔｅｒｏａｒｅｎｅ），環烷，環烯，雜環烷或雜環烯；和Ａ２、Ｄ１和Ｅ１獨立地選自Ｈ，?。希?，　Ｆ，?。茫欤。拢?，　Ｉ，?。茫?，?。茫疲?，?。茫ǎ希希龋。茫ǎ希危龋?，　Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ａ，　ＮＯ２，?。希茫疲?，?。茫疲玻茫疲常。希茫疲玻茫疲常危龋玻。茫ǎ希危龋?，　ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１，?。危遥保樱ǎ希玻遥保。危遥保茫ǎ希希遥?，　ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２，?。危龋茫ǎ希危龋遥?，?。危龋茫ǎ希危ǎ遥保?，　Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ，?。茫ǎ希危龋希遥保。茫ǎ希危龋樱希玻遥?，ＳＯ２ＮＨ２，?。茫ǎ希龋。茫ǎ危危龋?，?。茫ǎ危危龋遥?，?。茫ǎ危危ǎ遥保?，?。茫危希?，　ＣＮＯＣＨ３，?。危郴颍危龋樱ǎ希遥?；或Ａ２和Ｂ１與它們相連接的原子一起是苯，萘，雜芳烴（ｈｅｔｅｒｏａｒｅｎｅ），環烷，環烯，雜環烷或雜環烯；和Ｄ１、Ｅ１和Ｙ１獨立地選自Ｈ，?。希龋。?，　Ｃｌ，　Ｂｒ，?。桑。茫?，?。茫疲?，?。茫ǎ希希龋。茫ǎ希危龋?，?。茫ǎ希希遥保?，?。危希玻。希茫疲常。茫疲玻茫疲?，?。希茫疲玻茫疲常。危龋?，?。茫ǎ希危龋玻。危遥保茫ǎ希遥保。危遥保樱ǎ希玻遥?，?。危遥保茫ǎ希希遥?，?。危龋茫ǎ希危龋?，?。危龋茫ǎ希危龋遥?，?。危龋茫ǎ希危ǎ遥保玻。茫ǎ希危龋希龋。茫ǎ希危龋希遥?，?。茫ǎ希危龋樱希玻遥?，?。樱希玻危龋?，?。茫ǎ希龋茫ǎ危危龋?，?。茫ǎ危危龋遥?，　Ｃ（Ｎ）Ｎ（Ｒ１）２，?。茫危希?，?。茫危希茫龋?，?。危郴颍危龋樱ǎ希遥?；或Ａ２和Ｄ１與它們相連接的原子一起是苯，萘，雜芳烴（ｈｅｔｅｒｏａｒｅｎｅ），環烷，環烯，雜環烷或雜環烯；和Ｂ１、Ｅ１和Ｙ１獨立地選自Ｈ，　ＯＨ，?。?，?。茫欤。拢?，?。桑。茫危。茫疲?，?。茫ǎ希希?，?。茫ǎ希危龋?，?。茫ǎ希希遥保?，?。危希玻。希茫疲?，?。茫疲玻茫疲常。希茫疲玻茫疲?，　ＮＨ２，?。茫ǎ希危龋?，?。危遥保茫ǎ希遥保。危遥保樱ǎ希玻遥?，?。危遥保茫ǎ希希遥?，　ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２，　ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１，　ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２，?。茫ǎ希危龋希龋。茫ǎ希危龋希遥?，?。茫ǎ希危龋樱希玻遥?，　ＳＯ２ＮＨ２，　Ｃ（Ｏ）Ｈ，　Ｃ（Ｎ）ＮＨ２，　Ｃ（Ｎ）ＮＨＲ１，?。茫ǎ危危ǎ遥保玻。茫危希?，?。茫危希茫龋?，?。危郴颍危龋樱ǎ希遥保唬遥笔牵遥?、Ｒ３、Ｒ４或Ｒ５；Ｒ１Ａ是環烷基，環烯基或環炔基；Ｒ２是苯基，其是未稠合的或與苯、雜芳烴（ｈｅｔｅｒｏａｒｅｎｅ）或Ｒ２Ａ稠合；Ｒ２Ａ是環烷，環烯，雜環烷或雜環烯；Ｒ３是雜芳基，其是未稠合的或與苯、雜芳烴（ｈｅｔｅｒｏａｒｅｎｅ）或Ｒ３Ａ稠合；Ｒ３Ａ是環烷，環烯，雜環烷或雜環烯；Ｒ４是環烷基，環烯基，雜環烷基或雜環烯基，其每個是未稠合的或與苯、雜芳烴（ｈｅｔｅｒｏａｒｅｎｅ）或Ｒ４Ａ稠合；Ｒ４Ａ是環烷，環烯，雜環烷或雜環烯；Ｒ５是烷基，烯基或炔基，其每個是未取代的或被一或兩個或三個獨立地選自下列的取代基取代：Ｒ６，　ＮＣ（Ｒ６Ａ）（Ｒ６Ｂ），　Ｒ７...

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：L赫克薩默，
申請(專利權)人：雅培制藥有限公司，
類型：發明
國別省市：US