作為抑制病毒生長的化合物的二氫乳清酸-脫氫酶抑制劑制造技術

技術編號：7353200 閱讀：262 留言：0更新日期：2012-05-19 02:00

本發明專利技術涉及通式(I)的化合物及其鹽和有生理功能的衍生物，其用作藥物。

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【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】描述本專利技術涉及已被描述為抗炎性、免疫調節和抗增殖藥劑并令人意外地顯示出抑制病毒生長的活性的化合物。具體來說，本專利技術涉及抑制二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)的化合物在治療和預防病毒疾病、特別是HCMV、HIV、HCV、HBV和流感中的應用。病毒感染通常用靶向病毒蛋白質的物質進行治療，例如流感用M2膜蛋白抑制劑(金剛烷和金剛烷乙胺)或神經氨酸酶抑制劑(奧司他韋和扎那米韋)來治療；HIV用HIV蛋白酶抑制劑、反轉錄酶抑制劑(核苷和非核苷類似物)、融合抑制劑(阻斷病毒跨膜蛋白gp41)或細胞進入抑制劑來治療；HCV通過病毒唑與α-干擾素的組合來治療，其中病毒唑作為核苷類似物抑制病毒聚合酶，α-干擾素激活宿主的免疫系統；HBV用聚乙二醇化的α-干擾素和/或核苷或核苷酸類似物來治療。然而，由于病毒的高突變率以及由此引起的目前已知藥物的效能喪失，這些病毒疾病的治療不令人滿意。此外，因為與宿主因子的相互作用或因為感染兩種或幾種不同病毒的患者的療法的不相容性所引起的嚴重副作用時有發生。有鑒于病毒快速適應靶向病毒蛋白質的物質所引起的新選擇壓力的能力，迫切需要用于病毒疾病的新的治療選項。繞過對病毒的選擇壓力從而避免產生耐藥性的一種新方法，是靶向對病毒復制循環來說至關重要的宿主細胞因子。對來氟米特的活性代謝物、一種具有完全不同結構的DHODH抑制劑已進行過討論，并且最近在幾種病毒感染模型以及在被感染的患者>中進行了試驗(Gabriel?T.Meister，俄亥俄州立大學(Ohio?State?University)學位論文，2005；Chong等，Am.J.Transplant?20066(1)：69-75)，然而，抗病毒活性主要歸因于蛋白激酶的抑制，其導致病毒蛋白磷酸化的抑制。此外，在病毒空斑測定中給藥尿苷不影響巨細胞病毒(CMV)模型中病毒載量的降低；而根據上面引用的出版物，通過抑制DHODH而發揮其活性的抑制劑，當所述測定中增補尿苷時預期將失去其抑制潛力。本專利技術涉及的化合物以前已被描述成DHODH抑制劑(WO03/006425，WO?04/056746，WO?04/056797，WO04056747，WO08/077639，WO?09/021696)，并且已經提及治療由病毒感染引起的疾病。病毒的致病性高度依賴于宿主細胞的復制機制，由于病毒的高復制速率而引起對核酸堿基結構單元的高度需求。現在出人意料地發現，抑制DHODH，導致抑制嘧啶的從頭生物合成，能夠被用來抑制某些病毒的復制。在本文中，我們公開了式I物質的使用對于由下列病毒引起的疾病的治療來說特別有利：人免疫缺陷病毒(HIV)、丙型肝炎病毒(HCV)、乙型肝炎病毒(HBV)和流感病毒。BK-多瘤病毒(BKV)、人巨細胞病毒(HCMV)、裂谷熱病毒(RVFV)、諾如病毒(NV)、拉沙病毒(LV)、埃博拉病毒(EBOV)、西尼羅病毒(WNV)、登革熱病毒(DV)、黃熱病病毒(YFV)、人呼吸道合胞病毒(RSV)。因此，具體來說，本專利技術的主題包括下列方面：1.一種二氫乳清酸-脫氫酶抑制劑，其用于治療或改善由下列病毒的病毒感染引起的疾病或醫療狀況：雙鏈DNA病毒(dsDNA病毒)、正義單鏈RNA病毒((+)ssRNA病毒)、負義單鏈RNA病毒((-)ssRNA病毒)、雙鏈DNA病毒(dsDNA)、使用DNA中間體進行復制的單鏈RNA病毒(ssRNA-RT病毒)、在基因組復制期間使用RNA中間體的雙鏈DNA病毒(dsDNA-RT病毒)，其中二氫乳清酸-脫氫酶抑制劑不是來氟米特或其代謝物。2.方面1的二氫乳清酸-脫氫酶抑制劑，其用于治療或改善由選自下列病毒的病毒感染引起的疾病或醫療狀況：人免疫缺陷病毒(HIV)、丙型肝炎病毒(HCV)、乙型肝炎病毒(HBV)和流感病毒、BK-多瘤病毒(BKV)、人巨細胞病毒(HCMV)、裂谷熱病毒(RVFV)、諾如病毒(NV)、拉沙病毒(LV)、埃博拉病毒(EBOV)、西尼羅病毒(WNV)、登革熱病毒(DV)、人呼吸道合胞病毒(RSV)、黃熱病病毒(YFV)。3.方面1或2的用于治療或改善由病毒感染引起的疾病或醫療狀況的二氫乳清酸-脫氫酶抑制劑，其中所述二氫乳清酸-脫氫酶抑制劑在體外測定中抑制二氫乳清酸-脫氫酶的半數最大抑制濃度(IC50)為50nM或更低，并且在體外測定中抑制病毒的半數最大有效濃度(EC50)為200nM或更低。4.方面1至3任一項的用于治療或改善由病毒感染引起的疾病或醫療狀況的二氫乳清酸-脫氫酶抑制劑，其中所述二氫乳清酸-脫氫酶抑制劑具有10μg/mL或更高的水溶解度和/或30％或更高的絕對口服利用度(F)。5.方面1至4任一項的用于治療或改善由病毒感染引起的疾病或醫療狀況的二氫乳清酸-脫氫酶抑制劑，其中所述二氫乳清酸-脫氫酶抑制劑是通式(I)的化合物或其有生理功能的衍生物或藥理學上容許的鹽，其中A??是芳香族或非芳香族的5或6元烴環，其中任選一個或多個碳原子被X基團替代，其中X獨立地選自S、O、N、NR4、SO2和SO；L??是單鍵或NH；D??是O、S、SO2、NR4或CH2；Z1?是O、S或NR5；Z2?是O、S或NR5；R1?獨立地表示H、鹵素、鹵代烷基、鹵代烯基、鹵代炔基、鹵代烷氧基、鹵代烯氧基、鹵代炔氧基、-CO2R``、-SO3H、-OH、-CONR*R``、-CR``O、-SO2-NR*R``、-NO2、-SO2-R``、-SO-R*、-CN、烷氧基、烯氧基、炔氧基、烷硫基、烯硫基、炔硫基、芳基、-NR``-CO2-R`、-NR``-CO-R*、-NR``-SO2-R`、-O-CO-R*、-O-CO2-R*、-O-CO-NR*R``、環烷基、雜環烷基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、羥基烷基氨基、羥基烯基氨基、羥基炔基氨基、-SH、雜芳基、烷基、烯基或炔基；R*獨立地表示H、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、-OH、-SH、烷硫基、烯硫基、炔硫基、羥基烷基、羥基烯基、羥基炔基、鹵代烷基、鹵代烯基、鹵代炔基、鹵代烷氧基、鹵代烯氧基、鹵代炔氧基、芳基或雜芳基；R`獨立地表示H、-CO2R``、-CONR``R```、-CR``O、-SO2NR``；-NR``-CO-鹵代烷基、鹵代烯基、鹵代炔基；-NO2；-NR`本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2009.05.04 EP 09159358.2;2009.05.04 US 61/175,2551.一種二氫乳清酸-脫氫酶抑制劑，其用于治療或改善由下列病毒
的病毒感染引起的疾病或醫療狀況：雙鏈DNA病毒(dsDNA病毒)、
正義單鏈RNA病毒((+)ssRNA病毒)、負義單鏈RNA病毒((-)ssRNA
病毒)、雙鏈DNA病毒(dsDNA)、使用DNA中間體進行復制的單
鏈RNA病毒(ssRNA-RT病毒)、在基因組復制期間使用RNA中間體
的雙鏈DNA病毒(dsDNA-RT病毒)，其中所述二氫乳清酸-脫氫酶抑
制劑不是來氟米特或其代謝物。
2.權利要求1的二氫乳清酸-脫氫酶抑制劑，其用于治療或改善由
選自下列病毒的病毒感染引起的疾病或醫療狀況：人免疫缺陷病毒
(HIV)、丙型肝炎病毒(HCV)、乙型肝炎病毒(HBV)、和流感病
毒、BK-多瘤病毒(BKV)、人巨細胞病毒(HCMV)、裂谷熱病毒(RVFV)、
諾如病毒(NV)、拉沙病毒(LV)、埃博拉病毒(EBOV)、西尼羅
病毒(WNV)、登革熱病毒(DV)、人呼吸道合胞病毒(RSV)、黃
熱病病毒(YFV)。
3.權利要求1或2的用于治療或改善由病毒感染引起的疾病或醫
療狀況的二氫乳清酸-脫氫酶抑制劑，其中所述二氫乳清酸-脫氫酶抑制
劑在體外測定中抑制二氫乳清酸-脫氫酶的半數最大抑制濃度(IC50)
為50nM或更低，并且在體外測定中抑制病毒的半數最大有效濃度
(EC50)為200nM或更低。
4.權利要求1至3任一項的用于治療或改善由病毒感染引起的疾
病或醫療狀況的二氫乳清酸-脫氫酶抑制劑，其中所述二氫乳清酸-脫氫
酶抑制劑具有10μg/mL或更高的水溶解度和/或30％或更高的絕對口
服利用度(F)。
5.權利要求1至4任一項的用于治療或改善由病毒感染引起的疾
病或醫療狀況的二氫乳清酸-脫氫酶抑制劑，其中所述二氫乳清酸-脫氫
酶抑制劑是通式(I)的化合物或其有生理功能的衍生物或藥理上容許
的鹽，
(式I)
其中
A??是芳香族或非芳香族的5或6元烴環，其中任選一個或多個
碳原子被X基團代替，其中X獨立地選自S、O、N、NR4、SO2和SO；
L??是單鍵或NH；
D??是O、S、SO2、NR4或CH2；
Z1?是O、S或NR5；
Z2?是O、S或NR5；
R1?獨立地表示H、鹵素、鹵代烷基、鹵代烯基、鹵代炔基、鹵
代烷氧基、鹵代烯氧基、鹵代炔氧基、-CO2R``、-SO3H、-OH、-CONR*R``、
-CR``O、-SO2-NR*R``、-NO2、-SO2-R``、-SO-R*、-CN、烷氧基、烯
氧基、炔氧基、烷硫基、烯硫基、炔硫基、芳基、-NR``-CO2-R`、
-NR``-CO-R*、-NR``-SO2-R`、-O-CO-R*、-O-CO2-R*、-O-CO-NR*R``、
環烷基、雜環烷基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、羥基烷基氨基、
羥基烯基氨基、羥基炔基氨基、-SH、雜芳基、烷基、烯基或炔基；
R*獨立地表示H、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、氨基
烷基、氨基烯基、氨基炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、-OH、-SH、
烷硫基、烯硫基、炔硫基、羥基烷基、羥基烯基、羥基炔基、鹵代烷
基、鹵代烯基、鹵代炔基、鹵代烷氧基、鹵代烯氧基、鹵代炔氧基、
芳基或雜芳基；
R`獨立地表示H、-CO2R``、-CONR``R```、-CR``O、-SO2NR``；
-NR``-CO-鹵代烷基、鹵代烯基、鹵代炔基；-NO2；-NR``-SO2-鹵代烷
基、鹵代烯基、鹵代炔基；-NR``-SO2-烷基、-NR``-SO2-烯基、-NR``-SO2-<...