作為抗炎劑、免疫調節劑和抗增殖劑的新型鹽制造技術

本發明專利技術涉及鹽或其水合物，所述鹽選自通式(I)化合物的N-甲基-D-葡糖胺鹽（NMG）、二乙胺（DEA）鹽、鎂鹽、氨基丁三醇鹽、膽堿鹽、L-精氨酸鹽、鋅鹽和4-(2-羥基乙基)嗎啉（HEM）鹽，其中X選自CH2、S或O；D是O或S；R8是氫或烷基；E是任選取代的亞苯基；Y是單環或二環的取代或未取代的6-9元環系統，其可以含有一個或多個選自N或S的雜原子并含有至少一個芳環；n是0或1；并且q是0或1；條件是排除其中X=CH2、q=0、Y=未取代的苯基并且E=未取代的亞苯基的化合物。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】作為抗炎劑、免疫調節劑和抗增殖劑的新型鹽本專利技術涉及可以用作抗炎劑、免疫調節劑和抗增殖劑的化合物的新型鹽。具體而言，本專利技術涉及抑制二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)的化合物的新型鹽，它們的制造方法，含有它們的藥物組合物，以及它們在治療和預防疾病中的應用，特別是它們在其中在抑制二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)中有益處的疾病中的應用。類風濕性關節炎(RA)是相當普遍的疾病，特別是在老年人中。其采用尋常藥物例如非留體類抗炎劑的治療并不令人滿意。鑒于該群體的年齡日漸增大，特別是在發達的西方國家或在日本，迫切需要開發用于治療RA的新藥物。W02003/006425描述了某些具體的化合物，它們據報告可用于治療和預防其中在抑制二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)中有益處的疾病。然而，本專利技術的特定鹽并沒有被公開。W099/38846和EP0646578公開了據報告可用于治療RA的化合物。以新的作用機制對抗類風濕性關節炎的藥物來氟米特最近由Aventis公司以商品名ARAVA投放市場[EP780128，W097/34600]。來氟米特具有免疫調節以及抗炎的性質[EP217206，DE2524929]。作用機制是基于對嘧啶生物合成酶二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)的抑制。De Julian-Ortiz (J.Med.Chem.1999，42，3308-3314)描述了某些具有環戊烯酸部分的潛在的抗皰疹化合物。DE3346814A1描述了某些用于治療、預防和改善與大腦功能障礙相關的疾病以及由此引起的癥狀的碳酸酰胺衍生物。DHODH在身體中催化細胞生長所必需的嘧啶的合成。抑制DHODH就抑制了(病理性)快速增殖細胞的生長，而以正常速度生長的細胞可以從正常的代謝循環獲得它們需要的嘧啶堿基。對免疫反應而 言最重要的細胞類型淋巴細胞專門使用合成的嘧啶用于它們的生長，并對DHODH抑制特別敏感地起反應。抑制淋巴細胞生長的物質是治療自身免疫性疾病的重要藥物。DHODH抑制劑來氟米特(ARAVA)是這類化合物(來氟米特)的第一個藥物，用于治療類風濕性關節炎。另一個參考文獻W099/45926公開了起到DHODH抑制劑的作用的化合物。JP-A-50-121428公開了作為除草劑的N-取代的環戊烯_1，2_ 二羧酸單酰胺以及它們的合成。例如，N-(4-氯苯基)-1-環戊烯-1,2-二羧酸單酰胺是通過1-環戊烯-1,2-二羧酸酐與4-氯苯胺反應產生的。在期刊Med.Chemistry, 1999，Vol.42，第3308-3314頁中，描述了潛在的新型抗皰疹化合物的虛擬組合合成和計算機篩選。在第3313頁的表3中，提供了關于2-(2,3-二氟苯基氨基甲?；?-1-環戊烯-1-羧酸、2- (2，6- 二氟苯基氨基甲?；?-1-環戊烯-1-羧酸和2-(2，3，4-三氟苯基氨基甲酰基)-1_環戊烯-1-羧酸的IC5tl和細胞毒性的實驗結果。DE3346814和US4661630公開了羧酸酰胺。這些化合物可用于帶來大腦功能障礙的疾病，并且還具有抗潰瘍、抗哮喘、抗炎和降低膽固醇的活性。在EP0097056、JP55157547、DE2851379 和 DE2921002 中描述了四氫鄰氨甲酰苯甲酸衍生物。本專利技術的目的是提供可用于治療需要抑制DHODH的疾病的可供選擇的有效藥劑，特別是其某些特定鹽。具體而言，以前發現，下文中所示的通式(I)的化合物例如2-(3-氟-3’-甲氧基-聯苯-4-基氨基甲?；?_環戊-1-烯羧酸(INN Vidofludimus)表現出良好的抗炎活性，并且已提出了它們在用于治療自身免疫性疾病例如類風濕性關節炎或炎性腸病的口服療法中的可用性。然而，前述化合物在水性介質中的溶解度在中性pH下小于lmg/ml。在藥物探索中，化合物的溶解度是一個重要特征，因為它起到制劑開發的出發點的作用。此外，在口服施用后，藥物從腸進入循環的再吸收過程至少部分依賴于它的溶解度。只有溶解的物質能夠被再吸收，因此據預期，溶解度增加可以引起化合物在胃腸道中有更好的攝取，即更好的口服生物利用度，以及由此得到的改善的藥代動力學性質。希望能提供生物利用度提高的化合物，以便改善它們作為口服應用的藥物化合物的應用。因此，本專利技術的專利技術人進行了增加所述化合物在水性介質中的溶解度并因此增加它們的生物利用度的嘗試。以這個動機，進行了開發所述化合物的新型鹽形式的研究，產生了出乎意料地表現出物理化學性質顯著改善的鹽。已經發現，下文中描述的式(I)化合物的特定鹽，例如2-(3-氟-3’-甲氧基-聯苯-4-基氨基甲?；?-環戊-1-烯羧酸的所述特定鹽，在保持了良好的長期穩定性的同時表現出有利的物理化學性質，例如改善的水溶性。此外發現，不是所述化合物的所有鹽都通常將水溶性增加到相同的程度；事實上，雖然所測試的鹽的溶解度全部高于游離酸，但它們彼此的差異高達10，000倍。因此，發現了一類新型的對DH0DH、特別是人類DHODH有抑制效應的化合物的鹽。因此，本專利技術涉及鹽或其水合物，所述鹽選自通式(I)化合物的N-甲基-D-葡糖胺鹽(NMG)、二乙胺(DEA)鹽 、鎂鹽、氨基丁三醇鹽、膽堿鹽、L-精氨酸鹽、鋅鹽和4-(2-羥基乙基)嗎啉(HEM)鹽本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2010.07.01 US 61/360,6701.或其水合物，所述鹽選自通式(I)化合物的N-甲基-D-葡糖胺鹽(NMG)、二乙胺(DEA)鹽、鎂鹽、氨基丁三醇鹽、膽堿鹽、L-精氨酸鹽、鋅鹽和4-(2-羥基乙基)嗎啉(HEM)鹽2.權利要求1的鹽或其水合物，其中R8是氫或甲基。3.權利要求1或2的鹽或其水合物，其中Y是取代或未取代的苯基。4.權利要求1至3任一項的鹽或其水合物，其中q是O。5.權利要求1至4任一項的鹽或其水合物，其中E是未取代的亞苯基或用一個或多個獨立地選自齒素、硝基或燒氧基的基團取代的亞苯基。6.權利要求1至5任一項的鹽或其水合物，其中Y是未取代的苯基或用一個或多個獨立地選自齒素、燒基、燒氧基、齒代燒氧基、齒代燒基或CN的基團取代的苯基。7.權利要求1至5任一項的鹽或其水合物，其中E是用一個或多個獨立地選自甲氧基或三氟甲氧基的基團、但更優選甲氧基取代的苯基。8.權利要求1至7任一項的鹽或其水合物，其中式I的化合物是2-(3-氟-3’-甲氧基-聯苯-4-基氨基甲?；?-環戊-1-烯羧酸。9.權利要求1至8任一項的鹽或其水合物，其中...

【專利技術屬性】
技術研發人員：阿爾多·阿曼多拉，茱莉亞·迪德里希斯，約翰·萊班，丹尼爾·維特，
申請(專利權)人：四SC股份有限公司，
類型：
國別省市：