本發明專利技術提供一種從豬膽膏或下腳料中直接提取合成熊去氧膽酸的純化制備方法。用低含量15-35％的豬膽膏或下腳料，經過預處理去除非膽酸類雜質；溴氧化或鉻氧化，去除薄層層析中鵝去氧膽酸以下膽酸類雜質；常規還原去除薄層層析中熊去氧膽酸以上膽酸類雜質；制備熊去氧膽酸專有復合物結晶，水解得到藥用級熊去氧膽酸。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及一種熊去氧膽酸的純化制備方法，特別是涉及一種。
技術介紹
熊去氧膽酸(Ursodeoxycholic acid)簡稱UDCA,是熊膽的主要成分,其化學名稱為(3a ,73)-二輕基-53膽燒酸，是鵝去氧膽酸(Chenode oxycholic acid)的7_輕基差向異構體。自從20世紀80年代，發現熊去氧膽酸具有有效溶解膽固醇性結石作用以來，不斷有新的研究顯示熊去氧膽酸在利膽、護肝中具有積極的作用。近年來，國外報道了 UDCA不僅對治療原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、慢性活動性肝炎具有良好療效，還可用與治療慢性肝炎和肝移植后排斥反應。目前，在臨床上熊去氧膽酸主要應用于治療各種肝膽、消化道疾病。隨著分子生物學、以及熊去氧膽酸基礎和臨床研究的不斷進步，人們發現熊去氧膽酸在促進免疫調節、治療冠心病等方面也有積極作用。因此，隨著研究的深入，熊去氧膽酸的利用價值越來越被認識和受到人們的重視，對熊去氧膽酸的需求量也在逐年升高。參見中國專利CN1468103A、CN1770975A。但是，天然熊膽的來源日益減少。人們一直在努力尋求除以天然熊膽獲取熊去氧膽酸之外的替代方法。早期，熊去氧膽酸是通過從牛、羊膽汁中分離提取的膽酸為起始原料，然后經過復雜的化學方法生產的。其中，制成鵝去氧膽酸后需經氧化還原生成熊去氧膽酸。但是，這一方法步驟多、生產時間長、成本高。上世紀80年代后，酶學、微生物發酵方法發展起來。用酶學、微生物發酵方法將鵝去氧膽酸異構化，或通過石膽酸-羥基化生產熊去氧膽酸，但是，這種方法仍然具有步驟多、生產時間長、成本高的缺陷。與此同時，化學合成方法也有了許多創新和改進。起始原料除膽酸外，也選用了豬膽酸，豬去氧膽酸，去氧膽酸或其它留體化合物，如膽固醇，黃體酮和植物留醇等生產熊去氧膽酸。但仍然是步驟更多，時間更長，成本更高，更難有生產實際意義。例如，現有技術中報道了以雄留烯二酮原料。經九步反應制備熊去氧膽酸的制備方法。(Helvetica. Chimica Acta. 1984. 67 (2) 612),但其價格較貴,合成中進側鏈的難度大。而現有技術中報道的全合成方法(J. Org. Chem. 1982. 47 (2). 2331)，共有四十余步反應，工藝復雜，不易掌握。還有報道采用4-孕留烯-3，20-二酮(黃體酮)為起始原料，經八步反應制備熊去氧膽酸的制備方法，但是原始材料4-孕留烯-3，20-二酮(黃體酮)本身是孕激素的藥物，該起始原料的提取較為繁瑣，且生產熊去氧膽酸的制備工藝也較復雜。王中麒等(《中國科學》輯1(7) =680-685 1991)報道了從豬去氧膽酸立體選擇性合成熊去氧膽酸和鵝去氧膽酸的新法。在膽汁中，CDCA異構化生成HDCA，也許只有瞬間的過程。但用化學方法從HDCA轉化成CDCA需經6-7步的化學反應進行了研究。分別用NaBH4、NABH4-NICL、KBH4-K0H、K (S-C4H9) 3BH, Al (I-Pro) 3、NA-NICL, LI-CH30H 作還原劑作了比較。收率為37-85%不等。以LI-CH30H:為最好，熊去氧膽酸的收率75%。現有技術中還報道了從雞膽汁接種產氣真桿菌和大腸桿菌，ph9.8_10.2，培養12-23小時，轉化率25-45%，雞膽汁中鵝去氧膽酸含量為4-5% (雞膽汁中總膽汁酸含量為8-9% )，轉化為熊去氧膽酸的1.25-2. 25%，再提取，收率為1_2%，上述方法生產熊去氧膽酸成本高、產量低，不適于生產。1985年，陸其華就提出從豬膽汁中提取分離豬去氧膽酸和鵝去氧膽酸生產熊去氧膽酸是一舉三得的最經濟最有效的方法(《藥學通報》20(11) =678-681 1985)。1987年，章大公報道了從豬膽汁中分離純化鵝去氧膽酸的方法(《生物化學與生物物理進展》(4)68-711987)，其中在豬膽汁中直接加入NAOH進行水解，以酸化的方式得到豬膽汁酸，然后，用乙酸乙脂加活性炭脫色，分離豬去氧膽酸，再從濾液中 經甲脂化、乙酰化等步驟分離鵝膽去氧膽酸，并用乙酸乙脂純化。同年，丁新騰等報道了從豬膽汁提取鵝去氧膽酸及豬膽酸方法(《醫藥工業》18(9) :416 1987)，也是采用鮮新豬膽汁中直接加NA0H，酸化得到豬膽汁酸的方式，然后經甲脂化，用苯(或甲苯)加成物分離豬去氧膽酸。還有報道根據加拿大專利CA1041479，以豬膽汁和雞膽汁作比較研究，用乙醚提取鵝去氧膽酸，豬膽汁的收率為1.9g/lL(純度為92% );雞膽汁的收率為0.6g/lL(純度為80% )。1988年，沈季銘等報道了豬膽汁中膽烷酸的分離和鑒定方法(《醫藥工業》19 (12) =529-530 1988)，從提取膽紅素后的豬膽汁進行皂化，接著將所得的豬去氧膽酸用乙酸乙酯重結晶，其所剩母液用甲醇-硫酸甲酯化，再用硅膠柱層析，用石油醚-丙酮洗脫。相繼獲得3a-羥基-6-氧代-5膽烷酸甲酯(3.5%)，鵝去氧膽酸甲酯(61.8% )，豬去氧膽酸甲酯7.5%，豬膽酸(2.5%)和微量的3a-羥基-6-氧代-5-膽烷酸甲酯等。還有，中國專利200710000103. 8,200810010076. 7等都是先行制備鵝去氧膽酸，再制備熊去氧膽酸。在各種家禽和家畜中，提取豬去氧膽酸的下腳料，雖然含有鵝去氧膽酸的量較低，15-35 %，但是商品量卻比較大，近似于所提取豬去氧膽酸的一倍以上，而傳統工藝都是先提純為鵝去氧膽酸后，至少86% (見中國專利200810010076-7等)，再合成純化熊去氧膽酸。由此可見，為克服現有技術的不足，有必要在傳統工藝的基礎上，對熊去氧膽酸制備工藝進行改進創新。直接提取合成最終產品，并純化為合格的藥用熊去氧膽酸。
技術實現思路
本專利技術的目的是在于提供一種。包括直接預處理，溴氧化或鉻氧化，去除雜質，還原制備熊去氧膽酸酸并使其生成專有復合物結晶而進一步去除雜質，水解而制備合格的藥用熊去氧膽酸。本專利技術針對上述現有技術存在的不足，提供了一種。解決了現有工藝的不足，直接得到熊去氧膽酸粗品。進而得到熊去氧膽酸專有復合物結晶，水解得到藥用級熊去氧膽酸。因而，本專利技術工藝簡單，成本低廉，適合應用于工業生產。本專利技術的技術方案如下本專利技術的制備方法包括下述步驟取豬膽膏(稱之豬膽膏經皂化，提取豬去氧膽酸之后使用)，或下腳料(豬膽膏提取豬去氧膽酸之后為下腳料，含有鵝去氧膽酸較低在15-35%范圍)50-200kg為原料，直接預處理澄清去除非膽酸類雜質。溶于15-20倍堿水，加熱，加入1+1天然澄清劑(山東藥圣生物科技有限公司生產)，1° /萬-10° /萬，以母液計算。2-4小時，母液澄清，降溫，壓濾、去除非膽酸類雜質，蛋白質，粘液質，外來雜質、砂土、重金屬離子，有機殘留等，得澄清母液。降溫調ph3-4.將上述預處理的下腳料為原料，溶解于5-15倍量甲醇降溫0-10°C，加入1-3克分子比的溴液，反應6-10h之后，加入碳酸鈉5-10%水洗去除薄層層析中鵝去氧膽酸之下的雜質膽酸。在堿性醇液中上強堿或弱堿性吸附樹脂去除未水洗干凈的溴酸鹽，次溴酸鹽等雜質。得7-酮基石膽酸，含有少量C3、C7-雙酮化合物。或者，用常規的鉻酸鹽氧化法氧化，之后，上強酸或弱酸性吸附樹脂去除本文檔來自技高網...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
1.一種從豬膽膏或下腳料中直接提取合成熊去氧膽酸的純化制備方法，其特征在于包括下述步驟 取豬膽膏，皂化，提取豬去氧膽酸后的下腳料50-200公斤一鵝去氧膽酸含量較低，為15-35% -直接預處理。溶于15-20倍堿水，加熱，加入1+1天然澄清劑，1° /萬-10° /萬，2-4小時，母液澄清，去除非膽酸類雜質。母液降溫，調PH3-4。將上述預處理的下腳料為原料，溶解于5-15倍量甲醇降溫0-10°，加入1-3克分子比的溴液，反應6-10h之后，加入碳酸鈉5-10%水洗去除薄層層析中鵝去氧膽酸之下的雜質膽酸類。在堿性醇液中上強堿或弱堿性吸附樹脂去除未水洗干凈的溴酸鹽次溴酸鹽等雜質。得7-酮基石膽酸，含有少量C3、C7-雙酮化合物。或者，用常規的鉻酸鹽氧化法氧化，之后，上強酸或弱酸性吸附樹脂去除未水洗干凈的重金屬離子。得7-酮基石膽酸，含有少量C3、C7-雙酮化合物。取上述7-酮基石膽酸，加入金屬鉀鈉或雷尼鎳等，還原，用含氯甲烷或乙烷等有機溶劑去除薄層層析中熊去氧膽酸之上雜質膽酸，制備得到熊去氧膽酸粗品。在有機溶劑中加入I : 3-6克分子比的六甲基二硅烷基胺基鈉鹽，回流，2-10小時，降溫結晶得到熊去氧膽酸的專有復合物，水解得到藥用級熊去氧膽酸。含量> 99. 5%。2.根據權利要求所述的從豬膽膏或下腳料中直接提取合成鵝去氧膽酸和熊去氧膽酸的制備方法，其特征在于包括以下步驟 直接取提取豬去氧膽酸之后的豬膽膏或下腳料100公斤加水20倍，加熱，加入1+1天然澄清劑5/萬，4小時，澄清； 將上述預處理的原料，溶于10倍甲醇，(TC加入等克分子比的溴液反應10h。加入碳酸鈉水10%水洗。上大孔弱堿性...
【專利技術屬性】
技術研發人員：周平宏，葉亮，畢小升，吳茂芝，曹雪松，吳紫夢，于露，畢一天，曹汝成，畢思賓，
申請(專利權)人：畢思賓，
類型：發明
國別省市：
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