代謝紊亂治療用化合物制造技術

本發明專利技術提供一種代謝紊亂治療用化合物。所述代謝紊亂治療用化合物如式(I)所示，其可用于治療諸如胰島素抵抗綜合征、糖尿病、高脂血癥、脂肪肝疾病、惡病質、肥胖癥、動脈粥樣硬化和動脈硬化等各種代謝紊亂。

【技術實現步驟摘要】
代謝紊亂治療用化合物本申請是分案申請，其原申請的國際申請號為PCT/US2006/060727，中國國家申請號為200680042028. 5，申請日為2006年11月9日，專利技術名稱為“代謝紊亂治療用化合物”。相關申請的交叉引用本申請要求2005年11月9日提交的美國臨時專利申請第60/734，803號的優先權，在此通過引用合并其內容。
技術介紹
糖尿病是發病和死亡的重要原因。慢性高血糖會導致多種使人虛弱的并發癥腎病，通常必須進行透析或腎臟移植；周圍神經病變；導致失明的視網膜??；導致截肢的腿腳潰爛；脂肪肝病，有時發展成肝硬化；并容易引發冠狀動脈疾病和心肌梗塞。糖尿病有兩種主要類型。I型糖尿病(或胰島素依賴型糖尿病(IDDM))是由于胰島內產生胰島素的P細胞的自身免疫性損傷所致。該病通常發作在兒童期或青春期。治療方法主要包括每天多次注射胰島素，并頻繁檢測血糖水平以指導對胰島素劑量的調整，這是因為過量的胰島素會導致低血糖癥，隨之導致大腦損傷和其他功能損傷。II型糖尿病(或非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM))通常在成人期發展。NIDDM與諸如脂肪組織、肌肉和肝臟等利用葡萄糖的組織對胰島素作用的抵抗有關。起初，胰島@細胞通過分泌過量的胰島素進行補償。最終胰島衰竭，導致補償不全和慢性高血糖癥。相反，中度的胰島機能不全可先于外周胰島素抵抗而發生或與外周胰島素抵抗同時發生。有幾類藥物可用于治療NIDDM 1)胰島素釋放劑，它直接刺激胰島素釋放，有低血糖癥的危險；2)膳食胰島素釋放劑，其加強葡萄糖誘導的胰島素分泌，必須在每餐前服用；3)雙胍類藥物，包括二甲雙胍，該類藥物能削弱肝糖異生(在糖尿病中反常升高);4)胰島素增敏劑，例如噻唑烷二酮衍生物羅格列酮和吡格列酮，胰島素增敏劑能提高對胰島素的外周響應，但有諸如體重增加、浮腫和偶發的肝臟毒性等副作用；5)胰島素注射劑，在NIDDM的后期，當胰島在長期的過度刺激下已經衰竭時，經常需要進行胰島素注射。在沒有明顯的高血糖癥的情況下也會發生胰島素抵抗，胰島素抵抗通常與動脈硬化癥、肥胖癥、高脂血癥和原發性高血壓有關。該類異常構成“代謝綜合征”或“胰島素抵抗綜合征”。胰島素抵抗還與脂肪肝有關，脂肪肝可發展成慢性肝炎(NASH ;“非酒精性脂肪性肝炎”)、肝纖維化和肝硬化?？傮w而言，胰島素抵抗綜合征包括但不局限于糖尿病，年齡超過40歲的人發病和死亡的重要原因大多始于胰島素抵抗綜合征。盡管存在這些藥物，糖尿病仍是一個重要的且日益嚴重的公眾健康問題。糖尿病的晚期并發癥消耗很大比例的國家衛生保健資源。需要能有效處理胰島素抵抗和胰島衰竭的主要缺陷、與已有藥物相比副作用更少或更溫和的新型口服活性治療劑。目前沒有安全有效的治療脂肪肝疾病的方法。因此這樣的治療方法在治療該病癥方面將很有價值。WO 02/100341 (ffellstat Therapeutics Corp.)和 WO 04/073611 (WellstatTherapeutics Corp.)披露了在酸的末位取代有兩個氫的特定化合物，例如4-(3-(2, 6_ 二甲基芐氧基)苯基)-丁酸和3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基乙酸。WO 04/091486 (ffellstatTherapeutics Corp.)披露了在酸的末位取代有羥基的特定化合物，例如4_(3_(2，6_ 二甲基芐氧基)苯基)-4-羥基丁酸。前述出版物沒有披露如下所示的式I范圍內的任何化合物，在式I中酸的末位是烷基取代的。
技術實現思路
本專利技術提供一種如下所述的生物活性劑。本專利技術提供如下所述的生物活性劑在制備用于治療胰島素抵抗綜合征、糖尿病、惡病質、高脂血癥、脂肪肝疾病、肥胖癥、動脈粥樣硬化癥或動脈硬化癥的藥物方面的用途。本專利技術提供治療患有胰島素抵抗綜合征、糖尿病、惡病質、高脂血癥、脂肪肝疾病、肥胖癥、動脈粥樣硬化癥或動脈硬化癥的哺乳動物對象的方法，所述方法包括給對象施用有效量的如下所述的生物活性劑。本專利技術提供一種包含如下所述的生物活性劑和可藥用載體的藥物組合物。 本專利技術的生物活性劑是式I化合物R3 —rtf/ V(CH2)x\ Z/CCHak ^OR1 S1 A(CH2)t(N)q(CH2)^^0^^%........................................................................................................R4O其中，n是I或2;m和x之一是0，另一個是0、1、2、3或4^是0或1汴是0或I ;R2是具有I 3個碳原子的烷基；R3是氫、鹵素、具有I 3個碳原子的烷基或具有I 3個碳原子的烷氧基；R4和R5之一是具有I 3個碳原子的烷基，另一個是氫或具有I 3個碳原子的烷基;A是不具有取代基的苯基或具有選自下述基團中的I個或2個基團作為取代基的苯基鹵素、具有I或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有I或2個碳原子的烷氧基和全氟甲氧基；或者A是具有3 6個環碳原子的環烷基，其中所述環烷基是不具有取代基的環燒基或者一個或兩個環碳獨立地被甲基或乙基單取代；或者A是具有I或2個選自N、S和0的環雜原子的五元或六元雜芳環，所述雜芳環通過環碳與式I化合物的剩余部分共價連接；而且，R1是氫或具有I或2個碳原子的烷基。作為選擇，當R1是氫時，所述生物活性劑可以是式I化合物的可藥用的鹽。上述生物活性劑在下述一種或多種生物活性檢測中具有活性,所述生物活性檢測是人糖尿病和胰島素抵抗綜合征的公認動物模型。因此，這樣的制劑可用于治療糖尿病和胰島素抵抗綜合征。經檢測的所有例示性化合物都證實在它們受檢的至少一種生物活性測試中具有活性。附圖說明圖I :化合物CW在人PPAR a反式激活檢測中的劑量-響應曲線。具體實施例方式定義此處所用的術語“烷基”是指直鏈或支鏈的烷基基團。被稱為具有特定數目碳原子的烷基基團是指具有該指定數目碳的任何烷基基團。例如，具有三個碳原子的烷基可以是丙基或異丙基；具有四個碳原子的烷基可以是正丁基、I-甲基丙基、2-甲基丙基或叔丁基。此處所用的術語“鹵素”指氟、氯、溴和碘中的一個或多個。此處所用的例如在全氟甲基或全氟甲氧基中所用的術語“全氟”是指所述基團的所有的氫原子均被氟原子代替。此處所用的“Ac”指基團CH3C(0)-。本文中用化學名或如下所示的雙字母代碼來表示某些化學化合物。化合物CW、CX和DP包含在以上所示的式I的范圍內。CW2- (3- (2，6_ 二甲基芐氧基)-苯基)_2_ (R, S)-甲基乙酸 CX2- (3~ (2, 6- _■甲基節氧基)-苯基)~2~ (R, S)-乙基乙酸DP3- (3- (2，6_ 二甲基芐氧基)-苯基)_2_ (R, S)-甲基丙酸此處所用的過渡術語“包含”是開放式的。使用該術語的權利要求可含有除該權利要求中所述的那些要素以外的要素。本專利技術的化合物在上述式I的描述中，星號表示手性中心。本專利技術提供式I化合物的外消旋體、(R)對映體和(S)對映體，它們都具有活性。例如，如Chirality 11:420-425(1999)中所述，可用HPLC分離這些對映體的混合物。在上述“
技術實現思路
”中所述的活性劑、用途、方法或藥物組合物的一個實施本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種生物活性劑在制備藥物方面的用途，所述藥物用于治療選自由胰島素抵抗綜合征、包括I型糖尿病和II型糖尿病的糖尿病和多囊卵巢綜合征組成的組中的疾?。换蛴糜谥委熍c糖尿病相關的動脈粥樣硬化、動脈硬化、肥胖癥、高血壓癥、高脂血癥、脂肪肝疾病、腎病、神經病、視網膜病、足部潰爛或白內障或者減少這些疾病的發展機會；或用于治療選自由高脂血癥、惡病質和肥胖癥組成的組中的疾??；其中所述活性劑是2？(3？(2,6？二甲基芐氧基)？苯基)？2？甲基乙酸或其可藥用的鹽。

【技術特征摘要】
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【專利技術屬性】
技術研發人員：費德爾·葉夫根尼耶維奇·羅曼特瑟夫，沙林·夏爾馬，里德·W·馮博斯特爾，史蒂芬·D·沃帕，
申請(專利權)人：維爾斯達醫療公司，
類型：發明
國別省市：