一種醫用復合顆粒制造技術

本實用新型專利技術公開一種醫用復合顆粒，所述醫用復合顆粒由具有緩釋功能的內核及包覆在內核外的外層組成，所述具有緩釋功能的內核為由可降解高分子聚合物組成的有機層，所述有機層為內部包覆有用于組織再生的生長因子和/或藥物、營養物質的有機層；所述外層為由醫用生物可降解無機鹽組成的無機層。本實用新型專利技術所述醫用復合顆粒，以醫用生物可降解無機鹽為外殼，保護了復合顆粒中的生長因子和/或藥物，減少了紡絲溶液體系對這些具有誘導組織生長作用的活性成分的影響，如以磷酸鈣為外層，磷酸鈣表面吸附骨細胞，其分解出的活性物質有利于骨細胞分化，且磷酸鈣在被破骨細胞分解的同時釋放活性物質，避免活性物質在早期釋放出來，優化了釋放條件。（*該技術在2022年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】

本技術涉及組織修復材料，具體涉及ー種醫用復合顆粒。
技術介紹
組織工程技術應用于人體組織修復存在以下問題，當周圍組織具備較高的活性，大量細胞吸附于支架上。然而如果周圍組織活性低，需采用生長因子療法。生長因子療法是指在細胞増殖和分化的位點提供生長因子。普遍認為直接注射生長因子無效，因為生長因子會很快的從這個位點擴散或被酶降解。因此必須解決生長因子的緩釋問題，如分子生物學采用的各類基因轉染技術(腺病毒、電擊穿等)；如電紡技術中采用的復合夾心結構等。將生長因子制備成高分子緩釋顆粒，直接通過靜電紡絲制備骨修復材料的話，靜電紡絲過程會對高分子緩釋顆粒發生部分溶解，從而破壞緩釋效果。另外，電紡等エ藝制備骨組織工程支架技術，經歷了從單一成分的有機物支架，到加入鈣類化合物制備微觀仿生結構組織工程支架，并進ー步調整加入顆粒的微觀結構使組織工程支架具有更強的誘導組織生長作用，如使用膠原與磷酸鈣制備的復合顆粒(浙江大學唐睿康教授課題組)。該類復合顆粒同樣存在靜電紡絲過程會對膠原部分溶解，削弱了復合顆粒的誘導組織生長作用。因此，現有技術中，沒有一種可以同時解決具有良好的緩釋效果，以及避免在后期紡絲加工過程中，起緩釋作用的有機層受到破壞的醫用復合顆粒。
技術實現思路
本技術的目的在于克服現有技術的不足，提供ー種醫用復合顆粒，所述醫用復合顆粒中具有由可降解高分子聚合物包裹的用于組織再生的生長因子和/或藥物、營養物質，其作為ー個有機內核，因此具有良好的緩釋效果，另一方面，有機內核外層包覆有無機鹽外層，對有機內核在紡絲加工的過程中，起到保護作用。本技術的上述目的通過如下技術方案予以實現—種醫用復合顆粒，所述醫用復合顆粒由具有緩釋功能的內核(I)及包覆在內核外的外層(2)組成，所述具有緩釋功能的內核(I)為由可降解高分子聚合物組成的有機層，所述有機層為內部包覆有用于組織再生的生長因子和/或藥物、營養物質的有機層；所述外層為由醫用生物可降解無機鹽組成的無機層。作為ー種優選方案，所述醫用復合顆粒的粒徑范圍優選為1(Γ 000μπι。作為ー種優選方案，所述由可降解高分子聚合物組成的有機層為由合成高分子聚合物或天然高分子聚合物組成的有機層。作為ー種優選方案，所述合成高分子聚合物優選為由聚乳酸、聚こ醇酸、聚甲基丙烯酸甲酯或殼聚糖中一種或幾種共聚得到的聚合物；所述天然高分子聚合物優選為膠原、明膠、硫酸軟骨素或透明質酸。作為ー種可替代的方案，所述可降解高分子聚合物組成的有機層采用具有有機/無機插層結構的復合層進行代替。只要其可以實現控制生長因子或藥物的緩釋效果即可。作為ー種優選方案，所述醫用生物可降解無機鹽優選為磷酸鈣、硫酸鈣、碳酸鎂、氧化鋅或生物玻璃。作為ー種優選方案，所述組織再生的生長因子優選為骨形態生長蛋白BMP系列生長因子、轉化生長因子-β，生長分化因子，胰島素樣生長因子或成纖維細胞生長因子。即所述有機層優選為內部包覆有骨形態生長蛋白BMP系列生長因子、轉化生長因子-β，生長分化因子，胰島素樣生長因子或成纖維細胞生長因子的有機層。作為ー種優選方案，所述藥物優選為消炎類、脫敏類、內分泌調節類、促進皮膚再生類或促進骨再生類藥物。即所述有機層優選為內部包覆有消炎類藥物、脫敏類藥物、內分泌調節類藥物、促進皮膚再生類藥物或促進骨再生類藥物的有機層。作為ー種優選方案，所述有機層的內部還優選包覆有促進組織再生的微量元素、營養蛋白或維生素。即所述有機層為內部包覆有促進組織再生的微量元素、營養蛋白或維生素的有機層。 作為ー種優選方案，所述包覆于有機層內的用于組織再生的藥物為藥物微粒，所述藥物微粒的形貌為均一的球狀或不規則的顆粒狀。所述的藥物微粒可以使用溶劑揮發、吸附法、噴霧干燥法、機械研磨、超臨界流體等相關技術制備。根據所添加的生長因子和藥物的不同作用，所述的醫用復合顆粒可以用于皮膚、神經導管、腦脊膜、軟骨再生或骨再生領域。本技術所述的醫用復合顆粒，可以與用于制備納米工程支架的聚合物材料混合，然后通過紡絲，制備納米纖維的組織修復工程材料。其在制備過程中，復合顆粒本身所具有的緩釋性能不會受到影響。因此，采用這種醫用復合顆粒所制備的納米纖維的組織修復工程材料具有更好的組織再生修復能力。所述用于組織再生的生長因子和/或藥物包裹于有機層的內部，因此受到有機層的保護，隨著有機層的逐步降解，包覆于其中的生長因子和/或藥物緩慢的釋放出來，從而具有緩釋的功能。這種有機層包覆的具有藥物緩釋功能的材料，是ー種成熟的現有技術，其制備方法可以參考現有的文獻。所述有機/無機插層結構的復合層，更具體地說，可以是ー種仿生活性微球。作為ー種優選方案，所述具有插層結構微觀尺度上類骨結構的仿生活性微球的具體制備方法可以按如下步驟進行a、制備十二烷基磺酸鈉含量為4 40禮，高分子材料含量為O. 01 5g/L的溶液，并添加O. l-10mg/ml的生長因子和/或藥物、營養物質，調節pH值至10. 5，得到溶液A;b、制備硝酸鈣含量為5 1000mM的硝酸鈣溶液，調節pH值至10. 5，得到溶液B ；C、制備磷酸ニ氫鈉含量為5 IOOOmM的磷酸ニ氫鈉溶液，加入相對于磷酸ニ氫鈉溶液體積O. 2^0. 5倍的異丙醇，調節pH值至10. 5，得到溶液C ；d、按體積比Α:Β=0. 5 2:1 B:C=O. 5 1:1的用量，將溶液B加入溶液A中，攪拌均勻后，緩慢滴加溶液C，溶液C的加入速度為O. 5^2ml/min,滴加過程中攪拌轉速控制為40(T800rpm，直至不再產生沉淀，所述沉淀即為具有插層結構的高分子聚合物顆粒。所述的醫用復合顆粒，是通過単獨由高分子材料制備的聚合物顆粒或仿生活性微球在醫用生物可降解無機鹽溶液中進行自組裝得到的。作為ー種優選方案，所述醫用生物可降解無機鹽的溶液為由1(T200 mM的無機鹽、5 200mM的沉淀劑、f IOOmM的沉淀形貌調整劑及有機溶劑組成的混合水溶液；所述無機鹽為氯化鈣、硝酸鋅、硝酸鈣、氯化鎂鎂、硫酸鈣或正硅酸こ酯；所述沉淀劑為磷酸氫ニ鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉或鹽酸；所述沉淀形貌調整劑為氯化鎂等鹽類、界面活性剤或絡合劑； 所述有機溶劑為醇類溶劑。作為ー種優選方案，所述醫用復合顆粒，可以按如下方法A、B或C制備方法A:將包覆有生長因子和/或藥物的有機內核放入含有摩爾濃度為10(T700mM的氯化 鈉、l(T25mM的氯化鈣，riOmM的磷酸氫ニ鈉、l(T40mM的碳酸氫鈉、5 15mM的氯化鎂，及含有占總混合溶液體積2(Γ30%的異丙醇、こ醇的混合水溶液中，靜置24小時，在有機內核的表面上形成一層磷酸鈣外殼，得到所述醫用復合顆粒。硫酸鈣、碳酸鎂的外殼可參考此法制備。方法B 將包覆有生長因子和/或藥物的有機內核放入含有摩爾濃度為f 15mM的氫氧化鈉，KTlOOmM的硝酸鋅こ醇溶液，質量濃度l 10g/L的聚こ烯吡咯烷酮的正己醇溶劑中，低速磁力攪拌20小時，并控制溫度為40°C。有機內核表面覆蓋ー層均勻的氧化鋅薄膜，得到所述醫用復合顆粒。方法C 將適量表面活性劑加入到去離子水中得到質量濃度為5 50g/L的溶液，所述的表面活性劑為長鏈季銨鹽類、環氧こ烯類等表面活性劑；添加包覆有生長因子和/或藥物的有機內核并使其終濃度為5 20g/L并本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種醫用復合顆粒，其特征在于，所述醫用復合顆粒由具有緩釋功能的內核（1）及包覆在內核外的外層（2）組成，所述具有緩釋功能的內核（1）為由可降解高分子聚合物組成的有機層，所述有機層為內部包覆有用于組織再生的生長因子、藥物和/或營養物質的有機層；所述外層為由醫用生物可降解無機鹽組成的無機層。

【技術特征摘要】
1.一種醫用復合顆粒，其特征在于，所述醫用復合顆粒由具有緩釋功能的內核(I)及包覆在內核外的外層(2)組成，所述具有緩釋功能的內核(I)為由可降解高分子聚合物組成的有機層，所述有機層為內部包覆有用于組織再生的生長因子、藥物和/或營養物質的有機層；所述外層為由醫用生物可降解無機鹽組成的無機層。2.如權利要求I所述醫用復合顆粒，其特征在于，所述醫用復合顆粒的粒徑范圍為10 1000 u mD3.如權利要求I所述醫用復合顆粒，其特征在于，所述由可降解高分子聚合物組成的有機層為由合成高分子聚合物或天然高分子聚合物組成的有機層。4.如權利要求I所述醫用復合顆粒，其特征在于，所述可降解高分子聚合物組成的有機層采用具有有機/無機...

【專利技術屬性】
技術研發人員：王國帥，徐弢，袁玉宇，
申請(專利權)人：廣州邁普再生醫學科技有限公司，深圳邁普再生醫學科技有限公司，
類型：實用新型
國別省市：