一種基于海藻酸鈉的pH敏感型肝靶向復合納米給藥系統及制備方法。該系統是由肝靶向載體GA-ALG-mPEG或GA-ALG和pH敏感型藥物載體DOX-ALG-mPEG或DOX-ALG按比例共混，以透析的方式自組裝制備而成。材料的制備包括：海藻酸鈉衍生物（ALG-mPEG）、肝靶向載體以及pH敏感型的藥物載體。該復合納米給藥系統經親水性mPEG修飾，可有效避免與細胞和蛋白的非特異性吸附，同時提高了材料負載藥物以及靶向配體的能力。在具有肝靶向功能的同時，又可根據正常組織與腫瘤部位pH的差異，實現在腫瘤部位定點釋藥，提高療效、降低藥物副作用。此制備方法簡單，易于放大生產，具有良好的應用前景。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及生物醫藥
，特別是一種基于海藻酸鈉的PH敏感型肝靶向復合納米給藥系統及其制備方法。
技術介紹
肝靶向納米給藥系統可將藥物有效地輸送至肝臟病變部位，減少其全身分布及用藥劑量，提高藥物的利用率，降低毒副作用。因此，肝靶向納米給藥系統對肝癌的治療具有積極的推動作用。自從發現鼠肝細胞膜上存在大量甘草次酸結合位點(NegishiM. , IrieA.,Nagata N. , et al. specific binding of glycyrrhetinic acid to the rat liver membrane, Biochim. Biophy s. Acta.，1991，1066，77-82)以后，國內外學者以甘草次酸為肝靶向基團開發了多種肝靶向納米給藥系統(查瑞濤，賀曉婷，杜田等，肝靶向甘草次酸修飾的殼聚糖納米粒子的合成和表征，高等學校化學學報，2007，28(6) : 1098-1100;Mao J.,Bi Y.Q.,j m H. ,et al. Preparation,characterization and uptake byprimary cultured rat hepatocytes of 丄iposomes surface—modified withglycyrrhetinic acid. Pharmaziej2007，62 (8):614-619;Tian Q.，Wang WjHeX. T.，etal.Glycyrrhetinic acid-modified nanoparticles for drug delivery:Preparationand characterization.Chinese Science Bulletin,2009，54(18) :3121-3126;Huang Wj Wang Wj Wang, P. , et al.Glycyrrhetinic acid-modified poly (ethyleneglycol)-b-poly(gamma-benzyl 1-glutamate)micelles for liver targeting therapy.Acta Biomaterialia，2010，6 (10) :3927-3935;栗婕，柯學.甘草次酸修飾多西紫杉醇脂質體的制備和體外抑瘤效果.藥學與臨床研究，2011，19(3) :207-210)。最近的研究發現，甘草次酸能夠很好的識別正常肝臟細胞和肝癌細胞，其對肝癌細胞的親和性要比正常肝細胞高出 2. 18 倍(Tian Q. , Wang XH.，et al. Self-Assembly and liver targeting ofsulfated cnitosan nanoparticles functionalized with glycyrrhetinic acid. Nanomedicine:Nanotechnology, Biology, and Medicine, 2012，8 (6) : 870-879)。而在原位鼠肝癌的治療中，以GA為靶向基團的載藥納米粒在有效抑制肝癌生長的同時，未對正常肝組織產生fe傷(Zhang CN.，Wang W，et al. Doxorubicin-ioaded glycyrrhetinic acid-modifiedalginate nanoparticles ior liver tumor cnemotherapy. Biomaterialsj 2012, 33:2187-2196X中國專利CN 101549158A公開了ー種海藻酸鈉肝靶向納米給藥系統及其制備方法，該專利在非均相體系中合成了甘草次酸修飾的海藻酸鈉，釆用離子交聯法制備了肝靶向載藥納米粒子。盡管離子交聯法比較簡單，但成球率低，載藥量低，導致材料浪費嚴重(中國專利CN 101642573B)。另ー方面，在非均相體系中，甘草次酸的溶解性有限，導致甘草次酸的取代度較低，僅為5. 4%，這將明顯影響材料的肝靶向性(Zhang，CN. , etal. Cytotoxicity of liver targeted drug-loaded alginate nanoparticles.Science in China SeriesB-Chemistry, 2009，52 (9) : 1382-1387)。提高載體中的配體含量有利于增強載藥納米粒對靶向細胞的識別作用，但過高的靶向配體卻又容易引發免疫原性(Chen, CC, Borden, MA. , et al. The role of poly (ethylene glycol)brusharchitecture in complement activation on targeted microbubble surfaces.Biomaterials, 2011，32，6579.)。因此尋找載體靶向配體密度可調節性的方法對藥物載體靶向效果的最優化意義重大。中國專利CN 101642573B通過對殼聚糖進行化學改性，制備了甘草次酸修飾的硫酸酯殼聚糖和羧甲基殼聚糖，通過自組裝的方式制備了包載抗癌藥物(如阿霉素、紫杉醇或羥基喜樹堿)的肝靶向納米給藥系統。自組裝的方式可以有效的提高藥物以及材料的利用率，但是該專利中載體材料硫酸酯殼聚糖的制備需要使用大量的強氧化劑濃硫酸以及氯磺酸，實驗危險性提高，不利于放大生產。同時，該體系在體內運輸過程中易產生藥物泄露，pH=7. 4時藥物48h的累積釋放量達到了 43%，會增加對正常組織的毒副作用，降低藥物 利用率(Tian Q. , Wang XH. , et al. Self-Assembly and liver targeting of sulfatedchitosan nanoparticles functionalized with glycyrrhetinic acid. Nanomedicine:Nanotechnology, Biology, and Medicine, 2012, 8(6) :870-879)。張等也通過自組裝的方式制備了甘草次酸修飾的海藻酸鈉肝靶向納米給藥系統，但藥物泄露問題依然嚴重，PH7. 4吋，仍有 35% 的藥物釋放。(Zhang CN.，Wang W，et al. Doxorubicin-loaded glycyrrhetinicacid-modifled alginate nanoparticles for liver tumor chemotherapy Biomaterials，2012,33:2187-2196)。
技術實現思路
本專利技術目的在于克服現有技術存在的上述不足，提供一種。本專利技術方法引入了靶向配體密度可調的參數，從而實現靶向效果最優化，同時，又根據人體正常組織與腫瘤部位的PH差異，降低了藥物在運輸過程中的泄漏，實現腫瘤部位定點釋藥，降低毒副作用，提高肝癌的治療效果。本專利技術提供的基于海藻酸鈉的pH敏感型肝靶向復合納米給藥系統，是由結構式(I )所示的肝靶向載體GA-ALG-mPEG或GA-ALG和結構式(II )所示的pH敏感型的藥物本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種基于海藻酸鈉pH敏感型肝靶向復合納米給藥系統，其特征在于該復合納米給藥系統是由結構式（Ⅰ）所示的肝靶向載體GA？ALG？mPEG或GA？ALG和結構式（Ⅱ）所示的pH敏感型的藥物載體DOX？ALG？mPEG或DOX？ALG按質量比為1：0.25？4的比例共混，以透析的方式自組裝制備而成的復合納米給藥系統，其中，GA？ALG？mPEG或GA？ALG的結構式如下：結構式中：x、y及z為結構單元數目；H為mPEG的結構單元數目；mPEG分子量為500？5000Da；載體材料的分子量為5000？50000Da；GA的摩爾取代度為6？40%；mPEG摩爾取代度為0？20%，當取代度為0時，結構式為GA？ALG，當取代度不為0時，結構式為GA？ALG？mPEG；當GA和mPEG的摩爾取代度以及載體材料的分子量確定后，結構單元數目x、y及z即為確定數；DOX？ALG？mPEG或DOX？ALG的結構式如下：結構式中：m、n及p為結構單元數目；H為mPEG的結構單元數目；mPEG分子 量為500？5000Da；載體材料的分子量為5000？50000Da；DOX在DOX？ALG？mPEG或DOX？ALG中的質量分數為6.9？36%；mPEG摩爾取代度為0？20%，當取代度為0時，結構式為DOX？ALG，當取代度不為0時，結構式為DOX？ALG？mPEG；當DOX的質量分數和mPEG的摩爾取代度以及載體材料的分子量確定后，結構單元數目m、n及p即為確定數。FDA00002165104700011.jpg,FDA00002165104700012.jpg...
【技術特征摘要】
1.一種基于海藻酸鈉PH敏感型肝靶向復合納米給藥系統，其特征在于該復合納米給藥系統是由結構式(I )所示的肝靶向載體GA-ALG-mPEG或GA-ALG和結構式(II)所示的pH敏感型的藥物載體DOX-ALG-mPEG或DOX-ALG按質量比為I :0. 25-4的比例共混，以透析的方式自組裝制備而成的復合納米給藥系統，其中， GA-ALG-mPEG或GA-ALG的結構式如下2.—種權利要求I所述的基于海藻酸鈉的pH敏感型肝靶向復合納米給藥系統的制備方法，其特征在于該方法包括下述步驟 第I、甘草次酸-乙二胺的制備 將10_30mmol甘草次酸溶于2Q-60mT,四氧咲喃中，加入20-60mmo1 1-(3-二甲氛基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽及20-60mmol N-羥基琥珀酰亞胺，30° C反應20_30h，然后體系中加入2-6mol乙二胺，反應24h后，反應液減壓濃縮后用水沉淀，抽慮，反復用水清洗3遍，得到的固體真空干燥，所得固體為甘草次酸-乙二胺； 第 2、GA-ALG-mPEG 或 GA-ALG 的制備 取l-2gALG-mPEG或海藻酸四丁基鹽溶于DMF中，通N2,冰浴，加入152-304mg2-氯-I-甲基吡啶鎗碘化物(CMPI)和150_400mg第I步制備的甘草次酸-乙二胺，室溫條件下反應24-36h后，加2. 5M NaCl溶液，乙醇沉淀，收集固體，反復溶解、沉淀三次，再溶于水中，透析，得到GA-ALG-mPEG或GA-ALG ； 第 3、DOX-ALG-mPEG 或 D0X-ALG 的制備 取l-2g ALG-mPEG或海藻酸四丁基鹽溶于DMF中，通N2,冰浴，加入121-300mgCMPI和O.8-2mL水合肼，室溫反應l_3h后，用二氯沉淀收集固體，得到水合肼修飾的海藻酸鈉衍生物或水合肼修...
【專利技術屬性】
技術研發人員：袁直，王蔚，郭華，張闖年，吳玉昆，
申請(專利權)人：南開大學，
類型：發明
國別省市：
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