穩定的頭孢呋新鈉的制備方法技術

本發明專利技術屬于醫藥技術領域，涉及一種頭孢菌素的制備方法，更具體而言，涉及一種穩定的頭孢呋辛鈉的制備方法。本發明專利技術利用過程控制技術和多尺度模擬技術，對頭孢呋辛鈉進行在線結晶控制，得到了質量和晶型穩定，顆粒適中的穩定的頭孢呋辛鈉產品，產品質量大幅度提高，特別是產品穩定性，產品質量達原研廠“西力欣”同樣水平。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術屬于醫藥
，涉及ー種頭孢菌素的制備方法，更具體而言，涉及ー種穩定的頭孢呋辛鈉的制備方法。
技術介紹
頭孢呋辛鈉是國家基本藥物，也是2011年我國即將出臺的抗菌藥物使用分級管理目錄中不受限制使用的8個頭孢品種之一。2010年國內頭孢呋辛鈉年產量約500噸，是臨床上廣泛使用的頭孢菌素大品種，在醫院用藥金額中，排名第2。頭孢呋辛產品由英國 Glaxo公司開發，臨床應用廣泛。用于治療由革蘭陰性需氧菌中的流感嗜血桿菌(包括耐氨芐青霉素的菌株)、副流感嗜血桿菌、粘膜炎布蘭漢球菌、大腸桿菌、克雷伯桿菌屬、奇異變形桿菌、無恒變形桿菌、雷極普羅威登斯菌及淋病奈瑟球菌(包括產生和不產生青霉酶的菌株)、革蘭陽性需氧菌中的金黃色葡萄球菌(包括產生青霉酶的菌株，但不包括耐甲氧西林的菌株)、表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌(包括其它溶血性鏈球菌)、盧族鏈球菌(無乳鏈球菌)及丙酸菌屬、革蘭陽性及陰性厭氧球菌中的消化球菌屬和消化鏈球菌屬、革蘭陽性桿菌中的梭狀芽胞桿菌屬及革蘭陰性桿菌中的擬桿菌屬與梭桿菌屬所引起的呼吸道感染、泌尿生殖道感染、淋病、以及皮膚軟組織感染。由于療效確切，所以被廣泛應用于對抗敏感菌類引起的多種感染，該藥已成為世界暢銷抗感染藥物，專利保護期滿后仍是β_內酰胺類抗感染藥中的佼佼者。在我國已上市的近40個頭孢菌素中，僅5個頭孢菌素為國家基本藥物。頭孢呋辛鈉的化學名稱為(6R，7R)-7_[2-呋喃基(甲氧亞氨基)こ酰氨基]-3_氨基甲酰氧甲基-8_氧代-5-硫雜-I-氮雜ニ環[4. 2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉，分子式為C16H15N4NaO8S，分子量為446. 36，化學結構式以下式I表示 ~I HH く。^卜n0chS ジよノ。丫WH2COONa 0I盡管本品上市多年，但該產品穩定性差，產品極易變色，雖有國內制劑廠家在制劑エ藝中采用氮氣保護，使得產品變色有所減慢，但沒有解決產品內在質量不穩定問題，產品的穩定性仍然很差，生產廠家未能從根本上解決產品的穩定性難題。現國內頭孢呋辛鈉產品和大部分國外產品(除原研廠的“西カ欣”外)均達不到陰涼庫存儲條件在效期內產品色澤符合中國藥典和歐洲藥典要求，這給臨床使用帶來較大隱患。所以急需開發高質量、穩定性好的產品，以便滿足臨床需求。
技術實現思路
本專利技術利用過程控制技術(PAT)和多尺度模擬(multi-scale modeling)技術,對頭孢呋辛鈉進行在線結晶技術研究，開發出質量和晶型穩定、顆粒適中的頭孢呋辛鈉產品，提高產品質量，特別是產品穩定性，使得產品質量達原研廠“西カ欣”同樣水平。要得到穩定雜質低的頭孢呋辛鈉無菌粉，不僅需要質量好雜質低的頭孢呋辛酸，同吋，頭孢呋辛鈉的晶體對產品的穩定性有極大關系。通過比較，我們發現，原研廠的“西力欣”產品，晶體規則，大小均勻，產品的穩定性很好，而國內廠家普遍存在晶體不規則，大小不均勻，產品的穩定性差等缺陷。本專利技術重點研究操作條件包括溫度、過飽和度、PH值、雜質甚至攪拌對晶體生長行為的影響，建立符合エ業實際的模型(群體粒數橫算模型和計算流體力學模型)，以及研究相應的在線測量技術，和控制技木。本專利技術提出的‘基于晶體形狀’的群體粒數橫算模型首次實現了對結晶器中晶體形狀分布的模擬；首次實現了晶體形狀的在線定量刻畫，和第一次晶體形狀的在線閉環控制。重點研究在低濃度雜質存在情況下，和大規模エ業結晶器中的在線雜質測量，模擬以及多目標(尺寸分布，形狀分布，收率等)優化控制。采用的技術方案如下在帶夾套的反應瓶中，加入頭孢呋辛酸、丙酮、純化水，攪拌至全溶，加入活性炭，室溫下攪拌脫色30分鐘，過濾；用丙酮和少量純化水組成的混合液洗滌，合并濾液，加入無水こ醇，控溫O 60°C，滴加乳酸鈉和醋酸鈉混合鈉液，乳酸鈉和醋酸鈉混合鈉液其摩爾比與頭孢呋辛酸為I 2 1，滴加結束后，攪拌反應15 30min ;隨后，在15 45min內滴加一定量的丙酮，降溫至10 30°C攪拌養晶，過濾，用丙酮+純化水+こ醇組成的混合液攪拌洗滌；再用適量丙酮洗滌，測頭孢呋辛鈉PH值大于6即可，45°C以下真空干燥至水分合格，粉碎，混料，分裝。所述的有機溶劑可以用低級醇、低級酮等，優選甲醇、こ醇、異丙醇、丙酮或這些溶劑的混合溶剤。溶劑用量以溶劑頭孢呋辛鈉體積重量比為10 50 I (V/W)為佳。溶劑乳酸鈉或醋酸鈉體積重量比為5 30 I (V/W)為佳所述的反應溫度為0°C 60°C，較優的溫度范圍為20°C 45°C。反應時間隨起始物料、溶劑、酸的種類及其用量、反應溫度而異，反應時間直接影響反應的收率。反應溫度過低時，反應不完全，使得產品收率偏低；反應溫度過高，時容易產生副反應，產生雜質，影響產品質量和收率。本專利技術的優點是用本專利技術エ藝技術制得的產品，產品雜質低，穩定性好，收率高，是一條收率高、產品質量好、適于エ業化生產的穩定的頭孢呋辛鈉制備方法。具體實施例方式下面通過如下具體實施例進ー步地說明本專利技術，但這些實施例不應理解為對本專利技術保護范圍的限制。實施例I在帶夾套的反應瓶中，加入100克頭孢呋辛酸，丙酮300毫升、純化水50毫升，攪拌至全溶，加入活性炭，室溫下攪拌脫色30分鐘，過濾；用丙酮和少量純化水組成的混合液洗滌，合并濾液，加入無水こ醇，控溫25°C，滴加乳酸鈉(74克)和醋酸鈉(11克)(溶于100毫升無水こ醇中)，滴加結束后，攪拌反應30min ;隨后，在15min內滴加800毫升的丙酮，降溫至10°C攪拌養晶，過濾，用丙酮+純化水+こ醇組成的混合液攪拌洗滌；再用適量丙酮洗滌，測頭孢呋辛鈉PH值大于6即可，45°C以下真空干燥至水分合格，得到頭孢呋新鈉97克，純度99. 3%0將產品置于陰涼庫(15 20°C )條件下，測試穩定性，數據如下本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種穩定的頭孢呋辛鈉的制備方法，該方法包括：在反應瓶中，加入頭孢呋辛酸、丙酮、純化水，攪拌至全溶，加入活性炭，室溫下攪拌脫色30分鐘，過濾；用丙酮和少量純化水組成的混合液洗滌，合并濾液，加入無水乙醇，控溫0～60℃，滴加乳酸鈉和醋酸鈉混合鈉液，乳酸鈉和醋酸鈉混合鈉液其摩爾比與頭孢呋辛酸為1～2∶1，滴加結束后，攪拌反應15～30min；隨后，在15～45min內滴加一定量的丙酮，降溫至10～30℃攪拌養晶，過濾，用丙酮+純化水+乙醇組成的混合液攪拌洗滌；再用適量丙酮洗滌，測頭孢呋辛鈉pH值大于6即可，45℃以下真空干燥至水分合格，粉碎，混料，分裝。

【技術特征摘要】
1.一種穩定的頭孢呋辛鈉的制備方法，該方法包括在反應瓶中，加入頭孢呋辛酸、丙酮、純化水，攪拌至全溶，加入活性炭，室溫下攪拌脫色30分鐘，過濾；用丙酮和少量純化水組成的混合液洗滌，合并濾液，加入無水こ醇，控溫O 60°C，滴加乳酸鈉和醋酸鈉混合鈉液，乳酸鈉和醋酸鈉混合鈉液其摩爾比與頭孢呋辛酸為I 2 1，滴加結束后，攪拌反應15 30min ;隨后，在15 45min內滴加一定量的丙酮，降溫至10 30°C攪拌養晶，過濾，用丙酮+純化水+こ醇組成的混合液攪拌洗滌；再用適量丙酮洗滌，測頭孢呋辛鈉PH值大于6即可，45°C以下真空干燥至水分合格，粉碎，混料，分裝。2.一種穩定的頭孢呋辛鈉的制備方法，該方法包括在反應瓶中，加入100克頭孢呋辛酸，丙酮300毫升、純化水50毫升，攪拌至全溶，加入活性炭，室溫下攪拌脫色30分鐘，過濾；用丙酮和少量純化水組成的混合液洗滌，合并濾液，加入無水こ醇，控溫25°C，滴加乳酸鈉(74克)和醋酸鈉(11克)(溶于100毫升無水こ醇中)，滴加結束后，攪拌反應30min ；隨后，在15min內滴加800毫升的丙酮，降溫至10°C攪拌養晶，過濾，用丙酮+純化水+こ醇組成的混合液攪拌洗滌；再用適量丙酮洗滌，測頭孢呋辛鈉PH值大于6即可，45°C以下真空干燥至水分合格，得到頭孢呋新鈉97克，純度99. 3%。3...

【專利技術屬性】
技術研發人員：李樹有，蔣遠順，
申請(專利權)人：國藥集團威奇達藥業有限公司，
類型：發明
國別省市：