口腔劑型制造技術

本發明專利技術涉及用于藥物活性物質的口腔施用的特定的三層劑型。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】口腔劑型具體而言，本專利技術涉及用于煙堿頰部給藥的特定的口腔藥物劑型，其表現為可食用的膜，并且通常是指薄膜或薄條(thin strips)。本領域技術人員熟知，通常在口腔劑型中使用游離煙堿作為活性成分是不方便的，因為已知其具有很強的反應性和揮發性，因此無法在生產過程中存留，并且尤其是在劑型的預期的儲存期中不穩定。嘗試獲得包含煙堿鹽(但不包含使pH升高的堿性物質)的快速崩解的薄膜，卻沒有能夠提供能經粘膜吸收來遞送煙堿進入血液系統的產品(參見例如US 2004/028732Al)。當將專利技術人設計的薄膜貼在頰粘膜上并更加緩慢的崩解(例如歷經3-10分鐘的時間)時，可以觀察到部分煙堿的頰部吸收，但是不能達到預期目的所需的程度，即，用于盡早產生煙堿的高血漿濃度，從而盡可能快地緩解患者的煙堿渴求癥狀。 因此，已經發現，當在以達到盡早解決煙堿渴求癥狀為目的的薄片制劑中使用煙堿鹽作為活性成分時，通常需要加入堿性物質來優化煙堿的頰部(經粘膜)吸收。已經測定，在口腔中的PH值應升至pH8或以上，從而促使煙堿鹽(僅顯示低的經粘膜吸收)轉化為頰部吸收較好的煙堿游離堿形式。因此，本專利技術的一個目的是提供包含可藥用的煙堿鹽和堿性物質的口腔崩解膜，并且其預期用于例如在戒煙治療中的煙堿給藥。已經發現，出于穩定性原因，所述堿性物質不能以與煙堿鹽相同的相加入，因為否則的話，后者將在制備和儲存過程中迅速轉化為不穩定、易揮發的煙堿。因此，對雙層煙堿薄膜進行了試驗，其中煙堿鹽和堿性物質是在物理上分離的最終互相接觸的不同的兩層中。然而，專利技術人發現，即使所述雙層煙堿薄膜也未能顯示足夠的化學穩定性，其例如在40°C下儲存I個月后可以發現煙堿含量下降7%。因此，在第一個優選的實施方案中，本專利技術涉及包含至少三個不同的層(a)、(b)和(C)的口腔崩解膜形式的藥物組合物，其中第一層(a)包含煙堿的可藥用鹽，其中第二層(b)包含堿性物質，并且其中第三層(C)是在(a)和(b)層之間，因此在物理上將二者分離。第三層(c)是分隔層，位于(a)和(b)層之間，從而避免或者減少成分從(a)層轉移至(b)層，反之亦然，并且由此提高所述藥物劑型的化學穩定性。由于存在分隔層(C)，在儲存過程中藥物活性物質(此處為煙堿的可藥用鹽)與在同一藥物劑型中的與該藥物活性物質不相容的成分(此處為堿性物質)在物理上分離。當該薄膜口腔施用時，其開始在口腔內崩解，并使得可藥用的煙堿鹽與堿性物質按照所希望的那樣混合。在更寬泛的背景下，本專利技術涉及包含至少三個不同的層(a)、(b)和(C)的口腔崩解膜形式的藥物組合物，其中第一層(a)包含藥物活性物質，其中第二層(b)包含與(a)層的所述藥物活性物質不相容的成分，并且其中第三層(C)是在(a)和(b)層之間，因此在物理上將二者分離。“與……不相容”是指“互相緊密接觸時不穩定”，例如因為可能發生化學反應。(a)層的藥物活性物質可以例如是堿不穩定或酸不穩定的藥物活性物質，優選堿不穩定的藥物活性物質。堿不穩定的藥物活性物質是例如煙堿成分，例如煙堿的可藥用鹽。在(b)層中，與(a)層的藥物活性物質不相容的成分可以例如是第二種藥物活性成分或必要的賦形劑。必要的賦形劑可以例如是堿性物質或酸性物質，優選堿性物質。上下文中的術語“口腔崩解膜”通常是指單個劑量單位形式，其可以具有適合于本專利技術遞送的任何形式，例如長條形、長方形、正方形或環形。在制備所述口腔崩解膜時，通常首先制備三層的薄片，其隨后切成小片，例如單個劑量單位形式。切割是通過模切、縱切、激光切割或任何其它熟知的和本領域所使用的技術進行。回到本專利技術優選的實施方案，即煙堿的可藥用鹽與堿性物質分離的三層膜，優選所述口腔崩解膜是生物粘附性的，這是指其粘附在頰部粘膜上。 此外，優選所述口腔崩解膜在施用至口腔后在患者口內在1-15分鐘內，尤其是3-15分鐘，更尤其是3-10分鐘并且特別是5-8分鐘內完全崩解。在所述時期內，其經過頰部粘膜向血流釋放由可藥用的煙堿鹽與堿性物質互相作用所形成的煙堿。已經發現，對于(a)、(b)和(C)層的組成沒有特別的限制。因此，所述各層可以例如是由本領域已知的可食用的藥物膜材料構成，并且可以按照本身已知的方法制備。一種或多種形成膜的聚合物通常是各層膜的主要組分。所述形成膜的聚合物的實例是水溶性的形成膜的聚合物，例如纖維素、纖維素醚衍生物、合成或天然膠、聚烯基氧化物、聚亞烷基二醇；丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸共聚物、聚丙烯酰胺、芽霉菌糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯醇共聚物，例如聚乙二醇-聚乙烯醇共聚物，變性淀粉、直鏈淀粉、高直鏈淀粉、羥丙基化的高直鏈淀粉、糊精、果膠、甲殼質、殼聚糖、果聚糖、愛生蘭(elsinan)、膠原、明膠、玉米醇溶蛋白、谷蛋白、分離大豆蛋白、乳清蛋白分離物或酪蛋白。非水溶性的形成膜的聚合物是，例如乙基纖維素和某些甲基丙烯酸共聚物，尤其是衍生自甲基丙稀酸和丙稀酸的酷(特別是燒基、氣基燒基和按基燒基酷)的共聚物，例如來自Eudragit詹系列，尤其是Eudragit L、S、FS、E、RL或RS聚合物(帶有酸性或堿性基團)，或者特別是Eudragit φNE聚合物(帶有中性基團，例如甲基或正丁基酯基團)。對于選擇非水溶性的形成膜的聚合物，特別重要是乙基纖維素和丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯共聚物，例如Eudragit H-NE 30D 或 Eudragit K: NE 40 D。適合的水溶性纖維素醚衍生物包括烷基纖維素，例如甲基纖維素，取代的烷基纖維素，例如羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素，以及取代的烷基纖維素的鹽，例如羧甲基纖維素鈉，及其混合物。優選羥丙基甲基纖維素(=HPMC)。適合的合成或天然膠包括黃原膠、黃蓍膠、瓜爾膠、金合歡膠、阿拉伯膠、海藻酸、海藻酸鹽如海藻酸鈉、硬樹膠、膠凝糖、葡甘露聚糖膠、角叉菜膠、印度膠、刺梧桐樹膠、豆角膠、他拉膠，及其混合物。優選黃原膠。聚烯基氧化物是例如聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、聚氧化丁烯或其共聚物，且特別是聚氧化乙烯。除了它們在口腔藥物劑型中的可接受性以外，選擇形成膜的聚合物的主要標準是該聚合物或幾種聚合物的混合物是用于滿足在期望時間內在患者口中完全崩解(參見上文)。在使用熱層壓法(Thermo-lamination)制備本專利技術的三層膜的情況下,通常形成膜的聚合物的選擇進一步受溫度的影響，所用溫度必須足夠低以避免所制備的三層層壓板的任何成分降解，通常是100°C或更低。因此，在熱層壓中優選所述形成膜的聚合物具有低熔點，例如在40°和100°C之間(見下文)。對于本領域技術人員而言，如何選擇形成膜的材料來滿足這些需要是已知的。(a)和(b)層各自的厚度通常是10-500微米，優選20-100微米。膜(C)的厚度通常是3-100微米，優選3-20微米且特別是5-15微米。煙堿的可藥用鹽是例如煙堿酒石酸氫鹽、煙堿鹽酸鹽、煙堿二鹽酸鹽、煙堿檸檬酸鹽或煙堿硫酸鹽，特別是煙堿酒石酸氫鹽。堿性物質是例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀或任何其混合物。優選碳酸鈉和碳酸鉀。 在本專利技術的特定實施方案中，所述堿性物質是以懸浮形式(即，未溶解)存在于(b)層中。其可以本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：S·邁耶，N·維斯，
申請(專利權)人：諾瓦提斯公司，
類型：
國別省市：