用于制備可吸入干粉所用的載體顆粒的方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及一種用于制備可吸入干粉制劑所用的載體顆粒的方法。本發(fā)明專利技術(shù)也涉及通過所述方法可得到的載體顆粒及其粉末藥物制劑。

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】
本專利技術(shù)涉及一種用于制備可吸入(inhalation)干粉制劑所用的載體顆粒的方法及其載體顆粒。
技術(shù)介紹
多年來，干粉吸入(DPI)藥物療法已經(jīng)用于治療呼吸道病癥，諸如哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和變應(yīng)性鼻炎。與口服藥物攝入相比，有效的治療僅需要相對小劑量，因為 首過代謝被顯著減少。這樣的小劑量會減輕身體向藥物的暴露，并使副作用最小化。全身性的不良作用也會減少，因為局部的肺遞送將藥物直接送至作用部位。更低的劑量方案也可以提供顯著的費用節(jié)省，特別在涉及昂貴治療劑的情況下。通常如下配制干粉形式將微粒化形式的藥物與粗載體顆粒相混合，產(chǎn)生有序的混合物，其中微粒化的活性顆粒附著于載體顆粒的表面上，同時在吸入器裝置中。所述載體會使得微粒化的粉末具有更少的粘合性，并改善它的流動性，使得在生產(chǎn)過程中更容易地操作所述粉末(傾倒、填充等)。在吸入過程中，藥物顆粒脫離載體顆粒的表面，并滲入肺下部，而更大的載體顆粒大部分沉積在口咽腔中。從載體表面再分散藥物顆粒，被視作控制藥物向肺的可用性的最關(guān)鍵因素。這取決于粉末混合物的機械穩(wěn)定性、藥物和載體之間的附著特征影響所述穩(wěn)定性的方式、以及破壞附著顆粒之間形成的非共價鍵所需的外力。在附著顆粒之間的過強的鍵可能實際上阻止微粒化的藥物顆粒脫離載體顆粒的表面。在本領(lǐng)域中已經(jīng)提出目的在于調(diào)節(jié)附著的不同方案，以促進藥物顆粒從載體顆粒的釋放，并因此增加可吸入分數(shù)(fraction)。例如，已經(jīng)建議使用具有潤滑性質(zhì)或抗附著性質(zhì)的添加劑作為所述技術(shù)問題的解決方案。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的一種特別有用的添加劑是硬脂酸鎂。在美國專利號6，528，096中教導(dǎo)了在干粉中使用硬脂酸鎂的益處。具體地，它教導(dǎo)，所述添加劑可以用于改變載體顆粒的表面性質(zhì)，并從而改善干粉制劑的性質(zhì)。該參考文獻報道了用硬脂酸鎂對載體顆粒進行表面包被(coating)和發(fā)射劑量的細顆粒分數(shù)(可吸入分數(shù))之間的“有利關(guān)系”。本專利技術(shù)的工作的關(guān)鍵是，需要確保用硬脂酸鎂覆蓋超過15%的載體顆粒表面。在實施例中，得到了最高38%的包被百分比。但是，非常有利的是，提供一種能夠產(chǎn)生更高表面包被百分比的方法，因為它會允許使用更低量的添加劑來改善制劑的性能。本專利技術(shù)的方法解決了該問題。
技術(shù)實現(xiàn)思路
在第一個方面，本專利技術(shù)涉及一種用于制備可吸入的粉末藥物組合物所用的載體的方法，所述方法包括使用重量為載體的O. 1-1. 3%的硬脂酸鎂，對由乳糖制成的具有在30-1000微米范圍內(nèi)的質(zhì)量直徑(mass diameter)的顆粒進行干法包被，以提供所述硬脂酸鎂對乳糖顆粒的表面包被，使得包被的顆粒具有超過60%的表面包被程度，其中所述干法包被步驟在基于摩擦行為的高剪切力混合式制粒機中以下述轉(zhuǎn)速進行，所述轉(zhuǎn)速等于或高于500r. p. m、優(yōu)選地等于或高于IOOOr. p. m.、但是等于或低于2500r. p. m、優(yōu)選地低于2000r. p. m。優(yōu)選地，所述高剪切力混合式制粒機是CYCL0MIX 裝置。在第二個方面，本專利技術(shù)涉及可吸入干粉制劑所用的載體顆粒，所述載體顆粒包含具有在30-1000微米范圍內(nèi)的質(zhì)量直徑的乳糖顆粒，所述乳糖顆粒被重量為載體的O. 1-1. 3%的硬脂酸鎂包被，使得包被的顆粒具有超過60%的表面包被程度，所述載體顆粒可通過特定方法得到，所述方法包括下述步驟基于前述乳糖顆粒和硬脂酸鎂之間的摩擦行為，在等于或高于500r. p. m、優(yōu)選地等于或高于IOOOr. p. m、但是等于或低于2500r. p. m、優(yōu)選地低于2000r. p. m的轉(zhuǎn)速，在高剪切力混合式制粒機中進行干法包被。 在第三個方面，本專利技術(shù)涉及可吸入干粉制劑所用的載體顆粒，所述載體顆粒包含具有在30-1000微米范圍內(nèi)的質(zhì)量直徑的乳糖顆粒，所述乳糖顆粒被重量為載體的O. 1-1. 3%的硬脂酸鎂包被，使得包被的顆粒具有超過60%的表面包被程度。在第四個方面，本專利技術(shù)涉及可吸入干粉形式的藥物組合物，其包含本專利技術(shù)的載體顆粒和一種或多種活性成分。在第五個方面，本專利技術(shù)涉及裝有前述干粉藥物組合物的干粉吸入器。在第六個方面，本專利技術(shù)涉及一種用于制備前述藥物組合物的方法，所述方法包括下述步驟混合本專利技術(shù)的載體顆粒與一種或多種活性成分。在另一個方面，本專利技術(shù)也涉及一種包裝，其包含根據(jù)本專利技術(shù)的干粉藥物制劑和干粉吸入器。定義除非另外指出，術(shù)語“活性藥物”、‘活性成分’、‘活性物’和‘活性物質(zhì)’、‘活性化合物’和‘治療劑’用作同義詞。表述‘基于摩擦行為的高剪切力混合式制粒機’表示安裝有槳形混合元件的裝置，其中顆粒被槳加速，并通過與容器壁的摩擦而充分地混合。術(shù)語“干法包被”表示一種機械過程，其中第一種材料(即硬脂酸鎂)與第二種材料(即載體)在無水條件下(例如，沒有溶劑、粘合劑或水)形成物理相互作用(包被)。術(shù)語‘表面包被’表示，通過在載體顆粒周圍形成硬脂酸鎂膜，覆蓋所述顆粒的表面，如在圖I的簡圖中所報道的。通過X-射線光電子光譜法(XPS)估測出該膜的厚度大約是小于10nm。表面包被百分比指示硬脂酸鎂包被所有載體顆粒的表面的程度。從所有上述內(nèi)容,技術(shù)人員顯而易見,根據(jù)本專利技術(shù)的干法包被(fil coating)至少影響載體顆粒的全部表面的60%。術(shù)語‘吸濕的’表示曾經(jīng)徹底干燥的活性化合物，但是其在接觸具有>0%相對濕度的含水量的空氣以后，總是含有特定量的吸收地結(jié)合的水(H. Sucker，P. Fuchs和 P. Speiser:Pharmaceutical Technology, Georg Thieme Verlag, Stuttgart,NewYork, 1991年第2版，第85頁)。術(shù)語‘親水的’表示可被水容易地潤濕的活性化合物。例如，福莫特羅是一種典型的親水的活性成分。一般而言，通過激光衍射測量特征性的等價球體直徑(稱作體積直徑)，從而定量顆粒的粒度。通過借助于合適的已知的儀器和技術(shù)(諸如篩析)測量質(zhì)量直徑，也可以定量粒度。體積直徑(VD)通過顆粒密度與質(zhì)量直徑(MD)相關(guān)聯(lián)(假定大小獨立于顆粒密度)。在本申請中，以質(zhì)量直徑的方式表示粒度區(qū)間(particle size interval)。否則，以下述方式表示粒度分布i)體積中位直徑(volum median diameter) (VMD),其對應(yīng)50%(分別按重量或體積計算)的顆粒的直徑，例如d(v0. 5)，和ii) 10%和90%的顆粒的微米體·積直徑(VD)，分別例如d(v0. I)和d(v0. 9)。術(shù)語‘良好流動性質(zhì)’表示這樣的制劑其在生產(chǎn)過程中容易操作，且能夠確保治療有效劑量的準確且可再現(xiàn)的遞送。通過測量Carr氏指數(shù),可以評價流動特性；通常認為小于25的Carr氏指數(shù)會指示良好流動特性。表述‘良好同質(zhì)性’表不這樣的制劑其中，在混合以后，活性成分含量均勻度(表示為相對標準差(RSD))小于5%、優(yōu)選地等于或小于2. 5%。表述‘在使用之前在裝置中是物理上穩(wěn)定的’表示這樣的制劑其中在生產(chǎn)干粉過程中和在使用之前在遞送裝置中，所述活性顆粒基本上不離開和/或脫離載體顆粒的表面。根據(jù) Staniforth 等人 J. Pharm. Pharmacol. 34, 700-706, 1982,可以評價分離的趨勢,如果在實驗以后活性成分在本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護點】

【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：R·穆薩，D·科克尼，A·沙馬尤，L·加萊特，
申請(專利權(quán))人：奇斯藥制品公司，
類型：
國別省市：