吸入用單價金屬陽離子干粉劑制造技術

本發(fā)明專利技術有關用于將醫(yī)藥活性劑全身輸送或輸送至呼吸道的可吸入的干粉劑粒子。該干粉劑含有一種或多種單價金屬陽離子(諸如Na+)，而且是小和可分散的。

【技術實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術】吸入用單價金屬陽離子干粉劑相關的申請案這申請案主張2010年9月29日申請的美國臨時申請案第61/387,883號和2011年5月3日申請的美國臨時申請案第61/481,879號的權益，而這些申請案的全部教示內容是以參考的方式并入本文。
技術介紹
相較于其它輸送方式，治療劑的肺輸送可提供許多優(yōu)點。這些優(yōu)點包含藥物作用的快速開始、患者自投藥的便利性、減少藥物副作用的可能性、輸送的容易度、針的移除等。吸入治療具有這些優(yōu)點，故能提供住院患者或門診患者設定容易使用的藥物輸送系統(tǒng)。定劑量吸入器(metereddoseinhaler，MDI)是用以將治療劑輸送至呼吸道。MDI通常適合投藥可在壓力下于揮發(fā)性液體中調配成固體可吸入的干粒子的治療劑。打開閥，會以相對高的速率釋放懸浮液。接著揮發(fā)液體，留下含有治療劑的干粒子的快速移動的氣溶膠。MDI將藥物輸送至上和中氣道方面是可信賴的，但因為MDI典型地在每驅動時僅輸送低劑量而有限制。然而，細支氣管和肺泡通常為肺疾病諸如氣喘和呼吸器官感染的表現(xiàn)位置。液體氣溶膠輸送為肺藥物輸送的最古老形式之一。典型地，液體氣溶膠是由氣體噴射噴霧器而產生，該氣體噴射噴霧器以高速率從小孔釋放壓縮空氣，其由于伯努利效應(Bernoullieffect)而在出口區(qū)造成低壓。參見，例如，美國專利第5,511,726號。該低壓是用以將待霧化的液體從第二管吸出。當這液體在氣流中加速時，裂解成小微滴。這標準噴霧器設計的缺點包含相對大的主要液體氣溶膠微滴尺寸(其通常需要將主要微滴沖擊至折流板上以產生具有可吸入的尺寸的次要濺出微滴)、缺乏液體氣溶膠微滴尺寸均勻性、原料藥溶液的明顯再循環(huán)、以及可吸入的液體氣溶膠小微滴在吸入的空氣中的低密度。超音噴霧器使用浸入液體貯器以下的平面或凹面的壓電盤來共振該液體貯器的表面，形成從其表面脫落氣溶膠粒子的液體錐(美國專利申請案第2006/0249144號和美國專利第5,551,416號)。因為在霧化制程中不需要氣流，可達成高氣溶膠濃度。然而，制造壓電組分是相對昂貴的且在霧化懸浮液方面是無效率的，需要將活性藥物在低濃度的水或食鹽溶液中溶解。較新的液體氣溶膠技術涉及使待霧化的液體通過微米尺寸的洞，而產生更小和更均勻的液體可吸入的干粒子。參見，例如，美國專利第6,131,570號；美國專利第5,724,957號；以及美國專利第6,098,620號。這技術的缺點包含相對昂貴的壓電和細微網格組分、以及殘留鹽類和固體懸浮液會弄臟洞。干粉劑吸入已歷史上地仰賴于乳糖摻合，以允許足夠小以致可被吸入但本身不足以可分散的粒子的用劑(dosing)。這制程已知是無效率的，而且對于某些藥物是行不通的。例如，由于典型為大和巨大的乳糖載體的存在，整體干粉劑中的藥物承載量低。許多團隊已試著通過發(fā)展可吸入和可分散的干粉劑吸入器(DPI)調配物(因此不需要乳糖摻合)，以改善這些缺點。吸入治療用干粉劑調配物在Sutton等人的美國專利第5,993,805號；Platz等人的美國專利第6,9216527號；Robinson等人的WO0000176；Tarara等人的WO9916419；Bot等人的WO0000215；Hanes等人的美國專利第5,855,913號；以及Edwards等人的美國專利第6,136,295和5,874,064號中描述。干粉劑吸入輸送的廣大范圍臨床施用已受限于產生具有適當粒子尺寸、粒子密度以及可分散性的干粉劑、保持干粉劑以干燥狀態(tài)儲藏、以及發(fā)展將可吸入的干粒子有效地分散成能在空氣中被吸入的便利手持裝置的困難度。此外，吸入輸送用干粉劑的粒子尺寸是固有地受限于更小可吸入的干粒子更難以在空氣中分散的事實。干粉劑調配物在提供不方便的液體劑量形式和推進劑驅動的調配物所沒有的優(yōu)點，同時易于聚集和具低流動性(其顯著地減少以干粉劑為主的吸入治療的可分散性和效率)。例如，業(yè)經知道粒子間的凡德瓦(VanderWaals)交互作用和毛細縮合效果促進干粒子的聚集。Hickey,A.等人,"FactrosInfluencingtheDispersionofDryPowdersasAerosols",PharmaceuticalTechnology,August,1994。粒子聚集或凝聚的傾向是隨著粒子尺寸的減少而增加。為了使具有更小尺寸的粒子去聚集，需要相對較大的分散液能量。這可描述為吸入的流動率依賴性，因為凝聚的粒子的分散程度為吸入流動率的函數(shù)。這對臨床醫(yī)師和患者的意義為患者接受的劑量取決于其吸氣流動率而改變。這技藝如何處理高分散液能量的需求的一個實例為要求患者以高吸氣流動率在被動干粉劑吸入器(DPI)上吸入。在Anderson等人,EuropeanRespiratoryJournal,1997,Nov;10(11):2465-73中，將微米化氯化鈉輸送至患者，以造成支氣管激發(fā)。患者被要求在DPI上強烈地呼吸，以接受支氣管激發(fā)的劑量。需要在標準DPI上大于或等于50LPM和在高電阻DPI上大于28LPM的流動率，兩者皆制造更高的分散液能量。要求患者以高流動率吸氣并非總是可能或可預測的，這是由于，例如，患者的疾病狀態(tài)或身體狀態(tài)。稍早地，將活性劑以相對恒定的劑量(其橫跨多個流動率)輸送至呼吸道的問題是通過以下列各者解決：i)添加大載體粒子(例如，典型為具有超過40μm的平均粒子尺寸)，諸如乳糖，ii)制造大和多孔(例如，敲緊密度為少于0.4g/cc)的粒子，或iii)使用施用明顯力量以分散粉劑的活性干粉劑裝置。第一種方法在不同的吸氣流動率仍有明顯可變性。第二種方法需要大體積的粉劑以輸送相對大劑量的粉劑。第三種方法需要購買昂貴的吸入器，其亦可造成技術失敗。為了克服粒子間的黏著力，美國專利第7,182,961號中的Batycky等人教示制造所謂"空氣動力光可吸入的粒子"，其具有使用雷射繞射儀器諸如HELOS(由Sympatec,Princeton,N.J.制造)測得的體積中位數(shù)幾何直徑(VMGD)為大于5微米(μm)的和敲緊密度為少于0.4g/cc的。參見Batycky等人，第4欄第21至45行和第7欄第42至65行。類似Batycky等人，美國專利第7,807,200號中的Lipp等人教示制造擁有敲緊密度少于0.4g/cc的"空氣動力光可吸入的粒子"。參見Lipp等人，第4欄，第65行至第5欄，第47行，其中教示使用對肺而言是內在的羧酸酯部分(例如，檸檬酸、檸檬酸鈉)、多價鹽(例如，二價鹽)以及磷酸酯(例如，磷酸酯)。由于存在三種組分以及粒子的多孔性本質(其是由少于0.4g/cc的敲緊密度所示)，以高承載量的活性劑制備Lipp等人中的調配物會是困難的。另一種改善平均粒子尺寸少于10μm的可吸入的粒子的可分散性的方法涉及添加水溶性多勝肽或添加適合賦形劑(包含胺基酸賦形劑，諸如白氨酸)，其添加量為總組成物的50%至99.9重量%。參見Eljamal等人的美國專利第6,582,729號第4欄第12至19行和第5欄第55行至第6欄第31行。然而，這方法減少可使用固定量的粉劑而輸送的活性劑的量。因此，需要增加量的干粉劑以達成所欲治療結果，例如，可要求多次吸入及/或頻繁的投藥。又其它方法涉及使用裝置，該等裝置施用機械性力本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2010.09.29 US 61/387,883;2011.05.03 US 61/481,879;1.一種可吸入的干粉劑，其由可吸入的干粒子所組成，所述的可吸入的干粒子由：a)61至90重量％的所述干粒子的量的氯化鈉，b)噻托溴胺，以及c)11至40重量％的所述干粒子的量的白氨酸所組成，且其中所述可吸入的干粒子具有雷射繞射(RODOS/HELOS系統(tǒng))測量時，體積中位數(shù)幾何直徑(VMGD)為少于5微米和可分散性比率1帕/4帕為少于1.5，其中所述干粒子具有敲緊密度介于0.45g/cc和1.2g/cc之間，以及其中所述可吸入的干粒子不含有二價金屬陽離子鹽。2.根據(jù)權利要求1所述的可吸入的干粉劑，其中所述可吸入的干粉劑具有至少45％的細微粒子部分(FPF)少于5.6微米。3.根據(jù)權利要求1所述的可吸入的干粉劑，其中所述可吸入的干粉劑具有質量中位數(shù)空氣動...

【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：M·M·利普，J·C·宋，
申請(專利權)人：普馬特里克斯公司，
類型：
國別省市：