本發明專利技術直接關于用于對呼吸道傳遞二價金屬陽離子鹽及/或單價陽離子鹽的可吸式干燥顆粒以及用以治療具有呼吸疾病及/或感染的個體的方法。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】相關申請本申請案主張于2011年I月10日申請的US61/431，242及于2010年8月30日申請的US61/378，146號的優先權，其全部內容以參考方式并入本案。
技術介紹
治療劑的肺部傳遞相較于其它傳遞模型可提供數種優勢。這些優勢包含快速產生作用、患者自行給藥的便利性、降低藥物副作用的潛力、通過吸入傳遞的容易性、免除用針及其類似者。吸入療法能提供藥物傳遞系統容易使用于住院或門診設定，結果使藥物作用非常快產生作用，且制造最低的副作用。定量吸入器(MDI)使用于傳遞治療劑到氣霧傳遞呼吸道。MDI通常適合用于給藥在加壓下于揮發性液體中可配方為固體可吸入干燥顆粒的治療劑。打開閥以相對高的速率釋放懸浮物。然后將液體揮發，留下含有治療劑的干燥顆粒的快速移動噴霧。MDI適合用于藥物傳遞至上呼吸道及中呼吸道但不限定，因為這些藥物在每次驅動時傳統上只傳遞低劑量。然而，通常顯示肺部疾病如氣喘及感染的位點是支氣管及肺泡。液體氣霧傳遞為肺部藥物傳遞的最古老形式的一。傳統上，通過噴氣噴霧器創造液體氣霧，由小孔以高速釋放壓縮空氣，結果因為白努利效應于出口區域造成低壓。例如參照US5，511，726。使用低壓將流體拉出并氣霧化離開第二管。隨著該流體在空氣流中加速而破碎為小液滴。此標準噴霧器設計的缺點包含相對大的主要氣霧液滴尺寸通常需要于檔板上壓實主要液滴以產生所需尺寸的第二飛濺液滴，缺少液體氣霧液滴尺寸一致性，顯著再循環大量藥物溶液以于吸入空氣中的低密度的小的可吸液體氣霧液滴。超聲波噴霧器使用平面或凹面的壓電圓盤浸沒于液體儲存器下以共振液體儲存器的表面，形成液體錐而由其表面散出氣霧顆粒(U.S.2006/0249144以及U.S.5，551，416)。由于氣霧化 過程中不需要空氣流，可達成高氣霧濃度，然而壓電組件對于制造為相對昂貴且于氣霧懸浮物中不充分，需要將活性藥物以低濃度溶解于水或生理鹽水溶液中。較新的液體氣霧技術通過將欲氣霧化的液體通過微米及尺寸的孔洞而涉及產生較小的且更一致的液體可吸式干燥顆粒。例如參照US6，131, 570;US5, 724,957;以及US6, 098，620。此技術的缺點包含相對昂貴的壓電組件及精細的篩網組件，以及來自殘余鹽類與固體懸浮物的孔洞阻塞。干燥粉末吸入在歷史上以仰賴乳糖摻混而使其用于顆粒用藥，所述顆粒小到足以吸入，但其本身無法充分分散。此過程已知為不充分且無法用于相同藥物。數個團隊嘗試通過開發可吸式及可分散的固體粉末吸入(DPI)配方且因此不需要乳糖摻混以改良這些缺點。用于吸入療法的干燥粉末配方揭露于頒予Sutton等人的US5，993，805;頒予Platz等人的 U.S.6，9216527;頒予 Robinson 等人的 W00000176;頒予 Tarara 等人的 W09916419;頒予Bot等人的W00000215;頒予Hanes等人的US5, 855，913;以及頒予Edwards等人的US6,136，295 及 US5, 874，064。干燥粉末吸入的寬廣臨床應用，在以干燥狀態維持干燥粉末，以及開發將欲吸入的可吸式干燥顆粒有效地分散于空氣中的便利的、手持裝置上，已因產生合適粒徑、顆粒密度及可分散性的干燥粉末的困難性受到限制。對于干燥粉末長期儲存的另一個限制因素是挑戰隨著時間而維持安定的生理化學性質。此外，用于吸入傳遞的干燥粉末粒徑本質上受到較小可吸式干燥顆粒較難分散于空氣中的限制。干燥粉末配方，雖然經常有利于難處理的液體劑量形式以及推進劑驅動配方，但是易于凝集以及低可流動性被認為會減低干燥粉末為主的吸入療法的可分散性及有效性。例如，顆粒內的凡德瓦爾交互作用以及毛細凝結效果已知有助于干燥顆粒的凝集。Hickey，A.等人的〃影響干燥粉末作為氣霧劑的因子(Factors Influencing the Dispersion of Dry Powders as Aerosols) 〃，藥學技術，1994年8月。為了客服顆粒內的粘附力，Batycky等人于美國專利第7，182,961號教示制造所謂的〃氣霧動力學的輕質可吸式顆粒〃，當使用激光散射儀器如HELOS(由Sympatec制造，Princeton, N.J.)測量時,其具有體積中值幾何直徑(VMGD)大于5微米。參照Batycky等人在第7欄第42至65行。改良平均粒徑小于10微米的可吸式顆粒的可分散性的另一方案，涉及以總組成物重量的50%至99.9%的量添加水溶性多肽或添加合適的賦形劑(包含氨基酸賦形劑如亮氨酸)。Eljamal等人的US6，582，729，第4欄第12至19行，以及第5欄第55行至第6欄第31行。然而，此方案使用固定量的粉末而降低了可傳遞的活性藥劑的量。因此，需要增加干燥粉末的量以達到所希望的治療結果，例如，可能需要多次吸入及/或頻繁的給藥。又一方案涉及采用機械力裝置的使用，所述機械力如來自壓縮氣體的壓力，于給藥期間或給藥之前應用至小顆粒將顆粒混亂。例如參照頒予Lewis等人的US7，601，336，頒予 Dickinson 等人的 US6, 737, 044,頒予 Ashurst 等人的 US6, 546, 928 或頒予 Johnston 等人的 US20090208582。另一限制是上述各方法所共有的，所產生的氣霧傳統上包含相當份量的惰性載體、溶劑、乳化劑、推進劑以及其它非藥物材料。通常，需要大份量的非藥物材料以有效的形成小至足以用于肺泡傳遞(例如小于5微米且較佳校于3微米)的可吸式干燥顆粒。然而，這些非藥物材料的量也降低活性藥物物質的純度及量。因此，這些方法實質上仍不能確實地對病患全身性傳遞導 入大量活性藥物劑型。因此，對于形成高度分散的小粒徑氣霧仍然有需求。再者，對于制造質量與藥物密集的粉末仍有需求，用以于一給定的傳遞容器中極大化藥物的量。此外，需要包括較大量的藥物以及較小量的非藥物材料的氣霧的制造方法。最后，需要使患者快速地以I次或2次，小量的呼吸的單位劑量給藥的方法。
技術實現思路
本專利技術關于可吸式干燥粉末，所述粉末包括干燥顆粒，所述顆粒含有一或多種二價金屬陽離子，如鈣(Ca2+)，作為活性成分或非活性成分，以及關于含有可吸式顆粒的干燥粉末。優選地，可吸式干燥顆粒為小的、密實的以及高度可分散的，如同本文詳細說明所描述的。一方面，可吸式干燥粉末包括可吸式干燥顆粒，所述顆粒包括二價金屬陽離子鹽、單價金屬陽離子鹽、一或多種額外的治療劑以及任選的賦形劑，其中二價金屬陽離子對單價金屬陽離子的比例由約8:1(摩爾:摩爾)至約2:1(摩爾:摩爾)，約4:1(摩爾:摩爾)至約2:1(摩爾:摩爾)，或3.9:1(摩爾:摩爾)至約2:1 (摩爾:摩爾)。如示于本文，含有鈣離子與鈉離子的可吸式干燥顆粒在這些范圍提供優異的藥效。因此，配方的類型可提供二價金屬陽離子及額外的治療劑的治療益處。優選的，二價金屬陽離子鹽為鈣鹽如乳酸鈣、硫酸鈣、碳酸鈣、檸檬酸鈣及其組合。優選的單價金屬陽離子鹽為鋰鹽、鉀鹽或鈉鹽。某些具體例中，單價金屬陽離子鹽為選自由氯化鈉、檸檬酸鈉、乳酸鈉、硫酸納及其組合所成群組。當存在時，賦形劑可為由約l%(w/w)至約40%(w/w)。優選的賦形劑為選自由糖類、多糖類、糖醇、氨基酸及其任意組本文檔來自技高網...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...
【專利技術屬性】
技術研發人員：M·M·利普，J·C·宋，R·W·克拉克，D·L·哈瓦，
申請(專利權)人：普馬特里克斯公司，
類型：
國別省市：
還沒有人留言評論。發表了對其他瀏覽者有用的留言會獲得科技券。