在微反應器中以連續操作的方式產生固體的化學方法技術

本發明專利技術涉及一種用來在液體反應介質中進行化學反應的連續方法，其特征在于：所述連續方法在微反應器(10)中進行，所述化學反應產生不溶于所述液體反應介質的固體,以及所述連續方法包括用不與所述反應介質混溶的溶劑S2，對產生的所述固體進行連續萃取。所述方法優選用于在存在有機堿的情況下進行的羧酸活化。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及一種用來在液體反應介質中進行化學反應的連續方法。本專利技術更具體涉及ー種連續方法，該連續方法在微反應器中操作，用來進行化學反應，所述化學反應產生不溶于所述液體反應介質的固體(沉淀物)，同時避免堵塞物的形成。
技術介紹
許多化學反應會產生不溶于反應介質的固體(沉淀物)。如果要在連續流裝置中實施這樣的反應，可能存在一些難題，這是因為通道內的固體可能很容易凝結并堵塞所述通道。這種現象會有效地使得連續流停止。ー種會形成固體(沉淀物)的常規反應是肽合成中的酰胺鍵形成反應，迄今為·止，該反應在エ業規模進行。在此反應中，第一個氨基酸的羧酸與第二個氨基酸的胺發生反應。該反應是ー個兩步エ藝。在第一歩中，需要對羧酸進行活化，通常形成活化的酷。在有機溶劑中，該步驟是在存在有機堿(例如三こ基胺)的條件下進行的。在此步驟過程中，在反應中形成水溶性沉淀物(鹽)，該反應通常在有機溶劑中進行，這是因為用來對酸進行活化的試劑以及形成的活化的酯都對水敏感。在此偶聯反應的第二個步驟中，活化的酯會與第二個氨基酸的胺反應，形成所需的肽。在許多藥學相關分子的合成過程中都采用該酰胺鍵形成反應。該酰胺鍵形成反應的大致示意圖見附圖IA(ニ肽(3)是第一氨基酸的活化酯(I)與第二氨基酸的胺官能團(2)在存在堿(2當量)和活化劑(I當量)的條件下發生胺偶聯反應得到的產物)。附圖IB中顯示了該反應的ー個具體例子-在本申請的實施例中實施的反應(在存在三こ基胺的條件下，用新戊酰氯活化Z-Gly-0H(4)，制得活化的酯(5)。然后使其與異丁基胺反應，制得最終產物(6))。一般來說，可以通過萃取或過濾從反應介質中除去固體。對于常規化學エ藝，可以采取以下做法。在形成沉淀物的間歇反應中，通常采用過濾。或者，可以使用不與反應介質(包含第一溶剤)混溶、但是能夠溶解沉淀物的第二溶劑進行萃取。在連續流エ藝中，由于過濾器會逐漸飽和，因此難以進行連續流エ藝過濾。因此必須通過某種方式進行再生步驟。連續萃取可能是吸引人的替代方式。在派瑞化工手冊· (Perry，s Chemical Engineers’ Handbook)(第八版)第 15. 10 章,2008 中更具體地描述了液-液連續萃取。通過在反應的同時進行萃取，能夠特別有效地實現強化工藝的目的。例如，此種萃取(反應性分離)可以用來推動平衡反應或者改進催化工藝("エ藝強化，通向未來之路(Process intensification, a patn to the future) , Charpentier, J.C.,2006,Ingenieria Quimica, 38(434),第 16-24 頁)。就專利技術人所知，現有技術沒有公開在微反應器中進行連續萃取或反應性分離。毫無疑問，對于以下嚴苛的要求，存在嚴重的技術偏見找到溶剤/非溶劑對，所述非溶劑在微通道內能夠有效地進行萃取，從而避免所述微通道內形成任何堵塞物(所述堵塞物能夠填塞所述微通道)，同時不會對正在進行的反應帶來(過高的)負面影響。再回到上文所述的肽合成，可以添加以下內容。如果采用間歇法進行該合成(Tetrahedron 44(6), 1685-1690, 1988),則通過過濾除去上述第一步中形成的鹽(沉淀物)。如果例如在微通道中采用連續エ藝進行合成(更具體來說是合成的第一歩，涉及羧酸的活化)，則鹽會很快堵住通道。有ー些方法可以用來避免(而不是解決)該問題。根據現有技術，人們更具體提出以下做法I)用疏水性更高、沸點更高的堿(例如三丁基胺)代替常規的堿。則形成的鹽保持可溶于有機溶劑。此時如何將堿從產物中除去成為了問題；2)另ー種替代方法是在DMF之類的溶劑中使用非常稀的條件。在這些條件下，有機鹽可保持在溶液中。但是，此種方法要使用大量有毒的溶劑；3)另ー種替代方法是使用活化劑，此種方法不會在反應介質中形成任何沉淀物。這些活化劑價格昂貴，無法大規模用于エ業中。在專利申請第EP-A-I 801 086中提到了使 用這些活化劑的情況。因此，以上所述的現有技術提供的用來解決因堵塞物形成而造成阻塞微通道的技術問題的方案并不能完全令人滿意。無論如何，這些方法都是為了避免上述問題而對反應條件進行改良，從而避免形成任何沉淀物。這些方案預防性地解決該問題。現有技術從未掲示在微反應器中，以連續的方式進行上述酰胺鍵形成反應并產生沉淀物(因此證實了上述技術偏見)，也沒有掲示任何可能性。
技術實現思路
在此背景下，本專利技術人提供了一種用來在液體反應介質中進行化學反應的連續方法。所述連續方法包括以下三個技術特征的組合-該方法在微反應器中進行，-通過實施該方法，進行化學反應，所述化學反應會產生ー種(應將其解讀為至少ー種)不溶于液體反應介質的固體(沉淀物)；以及-所述方法包括用不與所述反應介質混溶的溶劑S2，對產生的所述(至少ー種)固體(沉淀物)進行連續萃取。在下文中，“(一種)固體”表示“至少ー種固體”。通常是ー種固體。如果會產生不同的固體，所述溶劑必須能夠萃取所述不同的固體。因此，根據本專利技術的特征是，將微反應器內(在小尺寸的通道內，因此所述固體(沉淀物)的阻塞問題很嚴重)的連續流里進行的化學エ藝過程中形成的固體(沉淀物)同步連續萃取。所述固體或沉淀物在制備的同時進行萃取。隨著微反應器內反應進行的同時，除去所述固體或沉淀物。通過此種方法，使得微反應器通道內可以有效地實施形成固體(沉淀物)的反應，同時不存在通道被堵住的風險。該方法的新穎之處在于，該方法并不是通過避免固體(沉淀物)的形成來防止阻塞問題的(參見上文預防性方案的理念)，而是對所述固體(沉淀物)的形成進行控制，在固體(沉淀物)形成之后盡快將其消除。所述消除是使用合適的溶劑S2通過萃取エ藝完成的，所述溶劑S2能夠(選擇性)地萃取所述固體或沉淀物，并且不與所述反應介質混溶。該方法與上述的技術偏見完全背道而馳該方法能夠在小尺寸的通道中進行高效的溶劑萃取；能夠在不對反應條件進行重大改變和/或嚴重影響反應結果的前提下進行所述高效的溶劑萃取。本專利技術人證明，通過本專利技術的方法能夠在連續流通道裝置中進行化學反應，并且使用的化學試劑和溶劑與現有技術的間歇法常用的化學試劑和溶劑相同。至此，本領域技術人員應當理解本專利技術的方法是多么吸引人。因此，首先，其優點包括連續流エ藝所能帶來的所有優點，如靈活的規模縮放、精確的化學計量比控制，以及受控的熱管理。其次，對于在連續流裝置中進行的其它的替代方法(見上文)，本專利技術方法的優點包括能夠使用廉價而常規的試劑，以及對于此種反應已經最優化的檢查方法。本專利技術的方法可以用于已知的間歇エ藝的轉變，形成的固體被連續 萃取(而不是在間歇反應的最后過濾除去)。該エ藝還可包括對轉變的修正，其中對反應介質和S2的溶劑對進行最優化，以確保形成的沉淀物向S2進行良好的選擇性轉移，而避免S2使任何試劑失活。需要注意的是，所述在微反應器中形成并且立刻用S2萃取(溶于所述溶劑S2)的固體(沉淀物)可以是所進行的化學反應的產物或所述化學反應的副產物。如果是產物，則可以是最終產物或中間產物。實際上考慮所述萃取的產物在所述溶劑S2中進ー步反應也未嘗不可。優選對S2進行選擇，使其以盡可能高的選擇性進行萃取，從根本上避免(盡可能少地)影響所進行的化本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：S·范祖特芬，張飛霞，
申請(專利權)人：康寧股份有限公司，
類型：
國別省市：