核苷氨基磷酸酯制造技術

本文公開核苷氨基磷酸酯和其用作治療病毒疾病的劑的用途。這些化合物是RNA依賴性RNA病毒復制的抑制劑，并可用作HCVNS5B聚合酶的抑制劑、用作HCV復制的抑制劑和用于治療哺乳動物中的丙型肝炎感染。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本文公開核苷氨基磷酸酯和其用作治療病毒疾病的劑的用途。這些化合物是RNA依賴性RNA病毒復制的抑制劑，并可用作HCVNS5B聚合酶的抑制劑、用作HCV復制的抑制劑和用于治療哺乳動物中的丙型肝炎感染。背景 丙型肝炎病毒(HCV)感染是導致慢性肝病(如肝硬化和肝細胞癌)的主要健康問題，有大量的受感染個體，估計占世界人口的2-15%。根據美國疾病控制中心，單美國估計就有450萬受感染人口。根據世界衛生組織，全世界有超過2億受感染人口，并且每年有至少300-400萬人被感染。一旦被感染，約20%的人可清除病毒，但其余的人在其余生中將攜帶HCV。10-20%的慢性受感染個體最終發展為肝破壞性肝硬化或癌癥。通過污染的血液和血液制品、污染的針或性行為以及從受感染的母親或攜帶者母親垂直地到其后代，胃腸外地傳播該病毒性疾病。HCV感染的現有治療局限于單用重組干擾素α或聯合使用核苷類似物利巴韋林的免疫治療，取得有限的臨床益處。此外，尚未建立用于HCV的疫苗。因此，急切需要一種可有效對抗慢性HCV感染的改善的治療劑。HCV病毒體是有包膜的正鏈RNA病毒，其具有約9600個堿基的單寡核糖核苷酸基因組序列，所述單寡核糖核苷酸基因組序列編碼約3，010個氨基酸的多蛋白。HCV基因的蛋白產物由結構蛋白C、El和Ε2,以及非結構蛋白NS2、NS3、NS4A和NS4B、和NS5A和NS5B組成。認為非結構(NS)蛋白提供病毒復制的催化機制。NS3蛋白酶釋放NS5B (即來自多蛋白鏈的RNA依賴性的RNA聚合酶)。HCV NS5B聚合酶是從單鏈病毒RNA合成雙鏈RNA所必需的，所述單鏈病毒RNA在HCV的復制循環中作為模板。因此，認為NS5B聚合酶是HCV 復制復合體中的必要組分(K. Ishi 等人，Heptology, 1999，29:1227-1235;V Lohmann等，Virology, 1998，249:108-118)。HCV NS5B聚合酶的抑制會阻止雙鏈HCV RNA的形成，因而構成發展HCV-特異性的抗病毒療法的具有吸引力的方法。HCV屬于具有許多共性的很大的病毒家族。黃病毒科(Flaviviridae)病毒病毒的黃病毒科家族包括至少三個不同的屬痕病毒屬(pestiviruses),它可導致牛和豬的疾病；黃病毒屬(flavivruses)，它是導致諸如登革熱和黃熱病等疾病的主要原因；和丙型肝炎病毒屬(Hepaciviruses)，其唯一成員是HCV。基于血清學相關性的分組，黃病毒屬包括超過68個成員(Calisher等人，J. Gen. Virol, 1993,70,37-43)。臨床癥狀各不相同，包括發熱、腦炎和出血熱(Fields Virology,編輯Fields, B. N.，Knipe, D.Μ.,和 Howley, P. Μ·，Lippincott-Raven Publishers,Philadelphia, PA, 1996,第 31章，931-959)。全球關心的與人類疾病相關的黃病毒屬包括登革出血熱病毒(DengueHemorrhagic Fever viruses) (DHF)、黃熱病病毒、休克綜合征(shock syndrome)和日本腦炎病毒(Halstead, S. B. , Rev. Infect. Dis. , 1984, 6, 251-264;Halstead, S. B. , Science, 239:476-481, 1988;Monath, T. P. , New Eng. J. Med, 1988,319,641-643)。痕病毒屬包括牛病毒性腹 寫病毒(BVDV)、典型性豬痕病毒(classicalswine fever virus) (CSFV,也稱為豬霍亂病毒)和綿羊邊界病病毒(border diseasevirus) (BDV) (Moennig, V 等 Α Adv. Vir. Res. 1992, 41, 53-98) 家畜(牛、豬和綿羊)的瘟病毒感染造成世界范圍內巨大的經濟損失。BVDV導致牛的粘膜病，且對于家畜產業具有顯著的經濟重要性(Meyers, G.和Thiel, H. J. , Advances in VirusResearch, 1996，47, 53-118; Moennig V 等人，Adv. Vir. Res. 1992，41，53-98)。尚未像動物瘟病毒那樣充分表征人的瘟病毒。然而，血清學研究顯示，人類中有相當多的瘟病毒暴露。瘟病毒屬和丙型肝炎病毒屬是黃病毒科家族內密切相關的病毒屬。該家族內其它密切相關的病毒包括GB病毒A、GB病毒A-樣病原體、GB病毒-B和GB病毒-C (也稱為G型肝炎病毒，HGV)。丙型肝炎病毒屬(丙型肝炎病毒；HCV)由許多感染人體的密切相關但基因型不同的病毒組成。至少有6種HCV基因型和超過50種亞型。由于瘟病毒和丙型肝炎病毒之間的相似性，加上丙型肝炎病毒在細胞培養中很難有效生長，所以，在HCV病毒研究中經常使用牛病毒性腹瀉病毒(BVDV)作為代用品。瘟病毒和丙型肝炎病毒的遺傳組構非常相似。這些正鏈RNA病毒具有單個大的開放閱讀框(ORF)，其編碼病毒復制所需的所有病毒蛋白。這些蛋白表達為多蛋白，所述多蛋白被細胞和病毒編碼的蛋白酶在翻譯同時加工和在翻譯后加工，產生成熟的病毒蛋白。負責病毒基因組RNA復制的病毒蛋白位于接近羧基末端之內。2/3的ORF被稱為非結構(NS)蛋白。瘟病毒和丙型肝炎病毒的ORF的非結構蛋白部分的基因組構和多蛋白加工非常相似。對于瘟病毒和丙型肝炎病毒二者，按照從非結構蛋白編碼區的氨基末端到ORF的羧基末端的先后次序，成熟的非結構(NS)蛋白由？7、吧2、吧3、吧44、吧48、吧5么和吧58組成。瘟病毒和丙型肝炎病毒的NS蛋白共有這樣的序列結構域，所述序列結構域是特定蛋白功能的特征。例如，兩組內病毒的NS3蛋白都具有絲氨酸蛋白酶和解旋酶特有的氨基酸序列基序(Gorbalenya 等人,Nature, 1988, 333, 22; Bazan 和 Fletterick Virology, I989，171，637-639; Gorbalenya 等，Nucleic Acid Res.，1989，17，3889-3897)。類似地，瘟病毒和丙型肝炎病毒的NS5B蛋白都具有RNA-指導的RNA聚合酶特有的基序(Koonin，E. V和 Dolja, V. V.，Crir. Rev. Biochem. Molec. Biol. 1993，28，375-430)。瘟病毒和丙型肝炎病毒的NS蛋白在病毒生命周期中的實際作用和功能是直接類似的。在兩種情況下，NS3絲氨酸蛋白酶負責ORF中在其位置下游的多蛋白前體的所有蛋白水解加工(Wiskerchen 和 Collett, Virology, 1991, 184, 341-350;Bartenschlager 等人，J Virol. 1993, 67, 3835-3844;Eckart 等人，Biochem. Biophys.Res. Comm. 1993，192，399-406;Grakoui 等人，J. Virol. 1993，本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：B·S·羅斯，M·J·索菲亞，G·R·帕姆拉帕蒂，S·拉查孔達，張海仁，千炳權，王培源，
申請(專利權)人：吉利德制藥有限責任公司，
類型：
國別省市：