本發明專利技術涉及(R)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(1-(2,3-二羥基丙基)-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲酰胺(化合物1)以基本上結晶形式(形式A)或無定形形式存在的固體形式、其藥用組合物及其治療方法。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】,2-二氟苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-n-(1-(2,3-二羥基丙基)-6-氟-2 ...的制作方法
本專利技術涉及0 )-I-(2，2-二氟苯并 間二氧雜環戍烯-5-基)-N-(I-(2，3-二羥基丙基)-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-IH-吲哚-5-基)環丙烷甲酰胺的固態形式，例如結晶和無定形形式，其藥用組合物及其使用方法。專利技術背景 CFTR為在多種細胞類型，包括吸收和分泌上皮細胞表達的cAMP/ATP-介導的陰離子通道，在這里所述通道調節跨膜的陰離子通量以及其它離子通道和蛋白質的活性。在上皮細胞中，CFTR的正常運作對于保持電解質在整個身體包括在呼吸和消化組織的運輸至關重要。CFTR由約1480個氨基酸組成，其編碼由串聯重復的跨膜結構域組成的蛋白質，每一個跨膜結構域含有6個跨膜螺旋和核苷酸結合域。兩個跨膜結構域由大的極性調節性(R)-結構域連接，后者具有多個調節通道活性和細胞運輸的磷酸化位點。編碼CFTR的基因已被鑒定和測序(參見Gregory, R. J. et al. (1990) Nature347:382-386; Rich, D. P. et al. (1990) Nature 347:358-362), (Riordan, J. R. etal. (1989) Science 245:1066-1073)。該基因的缺陷引起CFTR突變，導致囊性纖維化("CF")，后者為人類中最常見的致命的遺傳性疾病。在美國，囊性纖維化影響每約二千五百個嬰兒中的一個。在一般的美國人口中，高達1000萬人帶有單拷貝的缺陷基因而沒有明顯的不良影響。相比之下，帶有雙拷貝的CF相關基因的個體遭受CF的衰弱和致命影響，包括慢性肺病。在患有囊性纖維化的患者，在呼吸道上皮細胞內源性表達的CFTR的突變導致頂端陰離子分泌減少，造成離子和流體輸送不平衡。所生成的陰離子運輸減少有助于增強肺部的粘液積聚和伴隨的微生物感染，這最終導致CF患者死亡。除了呼吸道疾病以外，CF患者通常患有胃腸道問題和胰腺功能不全，如果不及時治療將導致死亡。另外，大多數患有囊性纖維化的男性不能生育并且在患有囊性纖維化的女性當中生育率下降。與雙拷貝CF相關基因的嚴重影響形成對照，帶有單拷貝的CF相關基因的個體呈現對霍亂和對由于腹瀉造成的脫水的耐受性增加一這也許可以解釋在人口中存在相對高頻率的CF基因。CF染色體的CFTR基因的序列分析揭示了多種致病突變(Cutting，G. R. et al.(1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870;和 Kerem,B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl.Acad. Sci. USA 87:8447-8451)。迄今為止，CF基因的多于1000種致病突變已被鑒定，如由科學和醫學文獻報道的那樣。最普遍的突變是在CFTR氨基酸序列的508位(并且通常稱為AF508-CFTR)苯丙氨酸缺失。這種突變發生于約70%的囊性纖維化病例，并且與嚴重疾病相關。其它突變包括R117H和G551D。AF508-CFTR的508殘基缺失阻止初生蛋白的正確折疊。這導致突變蛋白不能離開ER和通過質膜。結果，存在于膜上的通道數目遠少于在表達野生型CFTR的細胞觀察到的。除了通量受損，突變還導致通道門控缺陷。膜上的通道數目減少和門控缺陷一同導致陰離子跨上皮細胞運輸減少，造成離子和流體輸送缺陷。(Quinton，P.M. (1990)，FASEBJ. 4: 2709-2727)。然而研究顯示，膜上的Λ F508-CFTR數目減少為功能性的，盡管少于野生型 CFTR。(Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning etal.,在上；Pasyk and Foskett (1995)，J. Cell. Biochem. 270: 12347-50)。除了AF508-CFTR，造成通量、合成和/或通道門控缺陷的CFTR的其它致病突變可被上-或下調，以改變陰離子分泌和修改疾病進展和/或嚴重性。盡管除陰離子外CFTR還運送多種分子，很清楚這種作用(陰離子運送)代表跨上皮細胞運送離子和水的重要機制中的一個要素。其它要素包括上皮Na+通道、ENaC,Na+/2C17K+協同轉運蛋白、Na+-K+-ATPase泵和基側膜K+通道，它們負責吸收氯進入細胞。這些要素共同起效以實現經其細胞內的選擇性表達和定位跨上皮細胞的定向輸送。通過存在于頂端膜上的ENaC和CFTR和在細胞的基底外側表面表達的Na+-K+-ATPase·泵和Cl—通道的協調活性來發生氯吸收。氯自腔側的繼發性主動轉運導致氯在細胞內累計，這些氯然后可經Cl—通道被動離開細胞，造成矢量運輸。在基底外側表面排列的Na+/2C17K+協同轉運蛋白、Na+-K+-ATPase泵和基側膜K+通道和在腔側的CFTR協調氯經腔側的CFTR分泌。因為水自身可能從未主動轉運，其跨上皮細胞的流動取決于鈉和氯的總體流動產生的微小經上皮的滲透梯度。如以上討論的那樣，認為AF508-CFTR的508殘基缺失阻止初生蛋白的正確折疊，導致這種突變蛋白不能離開ER和通過質膜。結果，在質膜上存在數量不足的成熟蛋白，并且在上皮組織中的氯轉運顯著減少。事實上，ATP結合盒(ABC)轉運蛋白通過ER機構的有缺陷的內質網(ER)處理的這種細胞現象，已經顯示不僅是CF疾病，而且是廣泛范圍的其它相關和遺傳性疾病的基礎。ER機構可能不起作用的兩種方式為通過失去與蛋白的ER輸出偶合導致降解，或者通過這些有缺陷的/錯誤折疊蛋白的ER累積。在美國出版的專利申請US20090131492(所述出版物通過引用以其全部結合到本文中)中公開了作為CFTR活性的調節劑，并因此用于治療CFTR介導的疾病比如囊性纖維化的0 )-I-(2，2-二氟苯并 間二氧雜環戍烯-5-基)-N-(I-(2，3-二輕基丙基)-6-氟-2-(I-羥基-2-甲基丙-2-基)-IH-吲哚-5-基)環丙烷甲酰胺。然而，需要所述化合物的穩定固體形式，這種形式可易于用于適合用作治療劑的藥用組合物。專利技術概述 本專利技術涉及具有以下結構的0 )-1-(2，2-二氟苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(I-(2，3- 二羥基丙基)-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-IH-吲哚-5-基)環丙烷甲酰胺(下文稱為“化合物I”)的固體形式^OH化合物I 化合物I及其藥學上可接受的組合物用于治療或減輕CFTR介導的疾病比如囊性纖維化的嚴重性。一方面，化合物I以本文描述和表征的稱為形式A的基本上結晶和鹽游離形式存在。另一方面，化合物I以本文描述和表征的無定形形式存在。與其作為藥物的效力有關的固體的性質可能取決于固體的形式。例如，在藥物物質，固體形式的變化可導致性質比如熔點、溶出度、口服吸收、生物利用度、毒理學結果并且甚至臨床試驗結果的差異。本文描述的方法可用于制備包含化合物I的形式A或無定形形式本文檔來自技高網...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...
【專利技術屬性】
技術研發人員：A克沙瓦什霍克里，B張，TE阿爾卡焦，EC李，Y張，M克拉維奇，
申請(專利權)人：弗特克斯藥品有限公司，
類型：
國別省市：
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