被取代的吡咯并氨基嘧啶化合物制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及被取代的吡咯并氨基嘧啶化合物和合成這些化合物的方法。本發(fā)明專利技術(shù)還涉及含有被取代的吡咯并氨基嘧啶化合物的藥物組合物和通過對有需要的受試者給予這些化合物和藥物組合物來治療諸如癌癥的細胞增殖性病癥的方法。

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】被取代的吡咯并氨基嘧啶化合物相關(guān)申請的交叉引用 本申請要求2009年12月30日提交的美國臨時申請61/290，936號的優(yōu)先權(quán)和權(quán)益，其內(nèi)容通過引用全部結(jié)合到本文中來。
技術(shù)介紹
在美國，癌癥是僅低于心臟病的導(dǎo)致死亡的第二大原因。{Cancer Facts and Figures2004, American Cancer Society, Inc.)。盡管在癌癥診斷和治療方面的新發(fā)展使得如果癌癥在早期被發(fā)現(xiàn)，則手術(shù)和放射療法可以將其治愈，但用于轉(zhuǎn)移性疾病的當(dāng)前藥物療法大多是減輕劑，很少提供長期的醫(yī)治。即使新化學(xué)療法進入市場，也仍舊需要以單一療法形式或與作為一線療法以及作為二線和三線療法的已有藥物聯(lián)有效用于治療頑固性腫瘤的新藥。 癌細胞根據(jù)定義為異質(zhì)性的。例如，在單一組織或細胞類型內(nèi)，多種突變“機制”可能導(dǎo)致癌癥的產(chǎn)生。因而，異質(zhì)性常常存在于取自來源于不同個體的相同組織且相同類型的腫瘤的癌細胞之間。常觀察到的與一些癌癥相關(guān)的突變“機制”可能在一種組織類型與另一組織類型之間不同(例如，常觀察到的導(dǎo)致結(jié)腸癌的突變“機制”可能與常觀察到的導(dǎo)致白血病的“機制”不同。)因此常常難以預(yù)測一種特定的癌癥是否會對特定的化療劑作出 χΜ {Cancer Medicine,Bast B. C. Decker Inc. , Hamilton, Ontario)。調(diào)整正常細胞的生長和分化的細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的組分在失調(diào)時可導(dǎo)致細胞增殖性病癥和癌癥的產(chǎn)生。細胞信號蛋白質(zhì)中的突變可使得這類蛋白質(zhì)在細胞周期期間以不當(dāng)?shù)乃交蛟诓划?dāng)?shù)臅r間表達或激活，這繼而可導(dǎo)致不受控制的細胞生長或在細胞-細胞黏者性質(zhì)方面的變化。例如，在人類癌癥的產(chǎn)生和進展中涉及到受體酪氨酸激酶因受體與配體兩者的突變、基因重排、基因擴增和過度表達引起失調(diào)。AKT蛋白家族，其成員也稱作蛋白激酶B (PKB)，在哺乳動物細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起重要作用。在人類的AKT家族中存在三種基因Aktl、Akt2和Akt3。這些基因編碼作為絲氨酸/蘇氨酸特異性蛋白激酶家族的成員的酶。Aktl通過抑制細胞凋亡過程而參與細胞存活途徑。Aktl還能夠誘發(fā)蛋白質(zhì)合成途徑，且因此為導(dǎo)致骨骼肌肥大和普通組織生長的細胞途徑中的關(guān)鍵信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白質(zhì)。Akt2為胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的重要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子且需要其來誘發(fā)葡萄糖傳輸。Akt3的作用不太明確，盡管其似乎主要在腦中表達。AKT家族通過結(jié)合和調(diào)整許多下游效應(yīng)子如核因子- K B、Bcl-2家族蛋白和小鼠雙微粒體2 (MDM2)來調(diào)整細胞存活和代謝。已知Aktl在細胞周期中起作用。此外，激活的Aktl可以使已經(jīng)維持潛在的誘變作用的細胞能夠增殖和存活，且因此可有助于采集在其他基因中的突變。Aktl還牽涉在血管生成和腫瘤發(fā)展中。研究顯示在Aktl的缺乏增強與皮膚和血管中的基質(zhì)異常相關(guān)的病理性血管生成和腫瘤生長。因為其可阻斷細胞凋亡，且因此促進細胞存活，所以Aktl為許多類型癌癥中的主要因子。因此，需要調(diào)節(jié)AKT基因且治療包括癌癥的增殖性病癥的新化合物和方法。本專利技術(shù)解決了這些需要。專利技術(shù)概述本專利技術(shù)的一方面提供了式I、II、III或IV的被取代的吡咯并氨基嘧啶化合物和制備所述式I、II、III或IV的化合物的方法權(quán)利要求1.式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、代謝物、類似物或衍生物2.權(quán)利要求I的化合物，其中X為CH且R1為H。3.權(quán)利要求2的化合物，其中Ral為-NHC(O)R2。4.權(quán)利要求2的化合物，其中Ral為-C(O)YR2。5.具有式II的權(quán)利要求I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、代謝物、類似物或衍生物6.權(quán)利要求5的化合物，其中R1為H。7.權(quán)利要求6的化合物，其中Q為包含一個或兩個5-或6-元環(huán)和1-4個選自N、0和S的雜原子的未被取代或被取代的雜芳基。8.權(quán)利要求6的化合物，其中Q為未被取代或被取代的C1-C6烷基。9.具有式III的權(quán)利要求I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、代謝物、類似物或衍生物10.權(quán)利要求9的化合物，其中R1為H。11.權(quán)利要求10的化合物，其中Q為未被取代或被取代的苯基。12.權(quán)利要求10的化合物，其中Q為包含一個或兩個5-或6-元環(huán)和1-4個選自N、0和S的雜原子的未被取代或被取代的雜環(huán)。13.具有式IV的權(quán)利要求I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、代謝物、類似物或衍生物14.權(quán)利要求13的化合物，其中R1為H。15.權(quán)利要求14的化合物，其中Q為包含一個或兩個5-或6-元環(huán)和1-4個選自N、0和S的雜原子的未被取代或被取代的雜芳基。16.權(quán)利要求14的化合物，其中Q為未被取代或被取代的二-C1-C6-烷基氨基。17.藥物組合物，其包含權(quán)利要求I的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。18.通過對有需要的受試者給予治療有效量的權(quán)利要求I的化合物以及藥學(xué)上可接受的載體來治療細胞增殖性病癥以使得所述病癥得到治療的方法。19.權(quán)利要求18的方法，其進一步包括向有需要的受試者給予第二抗增殖劑。全文摘要本專利技術(shù)涉及被取代的吡咯并氨基嘧啶化合物和合成這些化合物的方法。本專利技術(shù)還涉及含有被取代的吡咯并氨基嘧啶化合物的藥物組合物和通過對有需要的受試者給予這些化合物和藥物組合物來治療諸如癌癥的細胞增殖性病癥的方法。文檔編號A61K31/519GK102892768SQ201080064947 公開日2013年1月23日 申請日期2010年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月30日專利技術(shù)者劉彥斌, N.納姆德夫, R.帕爾馬, M.坦頓, 王健強, 吳惠 申請人:艾科爾公司本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護點】

【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：劉彥斌，N納姆德夫，R帕爾馬，M坦頓，王健強，吳惠，
申請(專利權(quán))人：艾科爾公司，
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