治療丙型肝炎的化合物制造技術

本發明專利技術提供了式I化合物，包括它們的鹽，以及組合物和使用所述化合物的方法。所述化合物具有抗丙型肝炎病毒(HCV)活性以及可用于治療感染有HCV的患者。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本公開一般地涉及式I的新化合物，包括它們的鹽，其具有抗丙型肝炎病毒(HCV)的活性以及可用于治療感染有HCV的患者。本公開還涉及組合物和使用這些化合物的方法。
技術介紹
丙型肝炎病毒(HCV)是主要的人類病原體，其在世界范圍內感染估計一億七千萬人，大致是I型人類免疫缺陷病毒感染數量的5倍。這些HCV感染個體中相當大的部分發展成嚴重的進行性肝臟疾病，包括肝硬化和肝細胞癌(Lauer，G. M. ；ffalker, B. D. N. Engl.J. Med. 2001，345，41-52)。HCV是正鏈RNA病毒。基于對所推斷氨基酸序列進行的比較和5’-非翻譯區的廣泛相似性，已經把HCV歸類為黃病毒科中獨立的屬。黃病毒科的所有成員都具有包封的病毒體，其含有的正鏈RNA基因組通過翻譯單一的連續的可讀框而編碼所有已知的病毒專屬性蛋白質。在整個HCV基因組的核苷酸和所編碼的氨基酸序列中發現了相當程度的異質性。已經表征了至少6種主要的基因型，并且已經描述了多于50種的亞型。HCV的主要基因型在世界范圍內的分布是不同的，并且HCV遺傳異質性的臨床重要性仍然是難以確定的，盡管對基因型對發病和治療的可能影響進行了大量的研究。單鏈HCV RNA基因組的長度大約是9500個核苷酸，并且具有單一的可讀框(ORF)，其編碼由約3000個氨基酸組成的單一的大的多蛋白。在被感染的細胞中，這種多蛋白在多個位點被細胞蛋白酶和病毒蛋白酶裂解，從而產生結構蛋白和非結構(NS)蛋白。就HCV而言，成熟的非結構蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的生成受到兩種病毒蛋白酶的影響。認為第一種病毒蛋白酶是金屬蛋白酶，并且在NS2-NS3接合處進行裂解;第二種病毒蛋白酶是包含在NS3的N-末端區域內的絲氨酸蛋白酶(也稱為NS3蛋白酶)，并且介導NS3下游的所有隨后裂解，既在NS3-NS4A裂解位點以順式進行裂解，又在其余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位點以反式進行裂解。NS4A蛋白似乎具有多種功能，其充當NS3蛋白酶的輔因子(cofactor)，并且可能有助于NS3及其它病毒復制酶組分的膜定位。NS3蛋白與NS4A形成復合物，這似乎是在所有位點進行加工活動由此提高蛋白質水解效率所必需的。NS3蛋白還顯示出三磷酸核苷酶和RNA解旋酶活性。NS5B(也稱為HCV聚合酶)是依賴于RNA的RNA聚合酶，在HCV的復制中涉及所述酶。HCV NS5B蛋白描述在“Structural Analysis of the 丙型肝炎 VirusRNA Polymerase in Complex withRibonucleotides”(Bressanelli ;S.et al. , Journalof Virology 2002,3482-3492)和Defrancesco and Rice, Clinics in Liver Disease2003,7,211-242 中。目前，最有效的HCV療法使用α-干擾素和利巴韋林的組合，其在40%的患者中產生持續的效果(Poynard，Τ. et al. Lancet 1998，352，1426-1432)。最新的臨床結果證明，作為單一療法，PEG化的α-干擾素優于未修飾的α-干擾素(Zeuzem, S. et al. N. Engl.J. Med. 2000, 343，1666-1672)。然而，即使就涉及PEG化α -干擾素和利巴韋林組合的實驗性治療方案而言，相當多的患者也沒有出現病毒載量的持續減少。因此，就開發用于治療HCV感染的有效化合物而言，存在明顯和重要的需要。 HCV-796 (HCV NS5B抑制劑)顯示出降低患者中的HCV RNA水平的能力。當使用這種化合物作為單一藥物進行治療時，病毒RNA水平在給藥期間短暫地降低，然后反彈，但是當與護理標準物(其為干擾素和利巴韋林的形式)組合時，水平更穩固地降低。由于在組合方案的延長給藥期間觀察到肝臟毒性，這種化合物的開發被暫停。美國專利7，265，152和相應的PCT專利申請W02004/041201A2描述了 HCV-796類別的化合物。本專利技術提供技術優勢，例如，所述化合物是新的并有效地抗丙型肝炎。另外，所述化合物提供醫藥用途的優勢，例如，關于它們的作用機制、結合、抑制效力、靶標選擇性、溶解度、安全特征或生物利用度中的一種或多種。
技術實現思路
本專利技術的一個方面為式I化合物或其可藥用鹽，R2 R17 R3R1 R18IR1為取代有I個CON(Rs) (R6)的苯基；以及其中所述苯基還取代有0_2個選自以下的取代基齒素、氰1基、燒基、齒代燒基、輕基燒基、燒氧基燒基、(竣基)燒基、燒氧基、輕基燒氧基、燒氧基燒氧基、節基氧基、(CON(R7)(Rs))燒氧基、四氧批喃基氧基、竣基、燒氧基擬基、燒基橫酸基、(竣基)稀基、(燒氧基擬基)稀基、燒基甲酸氣基、燒氧基甲酸氣基、燒基磺酰氨基、(烷基磺酰氨基)烷基、Ar2和SO2N(Rt) (R8)；以及其中所述苯基還取代有0_2個選自以下的取代基齒素；硝基；燒基；環燒基；齒代燒基；氣基燒基；輕基燒基；燒氧基燒基；輕基；燒氧基；0(R9);環燒氧基；氣基；燒基氣基；~■燒基氣基；燒基甲酸氣基；燒氧基甲酰氨基；烷氧基烷基甲酰氨基；取代有0-2個烷基取代基的吡唑基、取代有0-2個烷基取代基的呋喃基、取代有0-2個烷基取代基的噻吩基；取代有0-2個齒素、氰基、烷基、羥基、烷氧基、氨基或烷基氨基羰基取代基的吡啶基；嘧啶基；嘧啶二酮基；氨基嘧啶基；吲哚基 ’異喧琳基；和取代有0_2個選自齒素、燒基、氛基燒基、輕基燒基、燒氧基燒基、輕基、燒氧基、氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基甲酰氨基、羧基烯基和苯基的取代基的苯基；R2為氫、鹵素、硝基、氨基、苯基或(R1CI) (R11)N ；R3為氛基、燒氧基擬基、(環燒基)氧基擬基、(燒基橫酸基)氣基擬基、CON(R12)(R13)、(R12) (R13)NCONH、三唑基、噻唑基或四唑基；R4為取代有0_2個齒素、焼氧基、苯氧基或齒代苯氧基取代基的苯基； p14 ^15 Rl4 r15_ 7] R5 為 *XAr1、*>0斛1 ,或*jXAr1 .R6為氣、燒基、輕基燒基或燒氧基燒基；R7為氣、燒基、輕基燒基、環燒基或節基；R8為氫或烷基； 或者R7和R8與它們所連接的氮一起為氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基；R9為齒代燒基、氛基燒基、(環燒基)燒基、輕基燒基、燒氧基燒基、氣基燒基、(R16)烷基、(Ar3)烷基、炔基或氨基環烷基；R10為氫、烷基或烷基磺酰基；R11為氣、燒基、輕基燒基、燒氧基燒基或燒基橫酸基；R12為氣、燒基或環燒基；R13為氣、燒基或環燒基；或者R12和R13與它們所連接的氮一起為氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基；R14為氣、燒基、輕基燒基或燒氧基燒基；R15為氣、燒基、輕基燒基或燒氧基燒基；或者R14和R15 —起為亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基或亞己基；R16為C0NH2、H2NC0NH、二芐基氨基、鄰苯二甲酰亞氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：KS楊，KA格蘭特揚，JF卡道，
申請(專利權)人：百時美施貴寶公司，
類型：
國別省市：