本發明專利技術提供式I的化合物包括其鹽以及使用所述化合物的組合物和方法。所述化合物具有抗丙型肝炎病毒(HCV)的活性且可用于治療感染HCV的患者。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術大體上涉及新的式I的化合物包括其鹽，其具有抗丙型肝炎病毒(HCV)的活性且用于治療感染HCV的患者。本專利技術還涉及使用這些化合物的組合物和方法。
技術介紹
HCV是主要的人類病原體，其在世界范圍內感染約一億七千萬人一大致是I型人類免疫缺陷病毒感染數量的5倍。這些HCV感染個體中相當大的部分發展成嚴重的進行性肝臟疾病，包括肝硬化和肝細胞癌(Lauer，G. M. ；ffalker, B. D. N. Engl. J. Med. 2001,345,41-52)。HCV是正鏈RNA病毒。基于對所推斷氨基酸序列進行的比較和5’-非翻譯區的廣泛類似性，已經將HCV歸類為黃病毒科(Flaviviridae family)中獨立的屬。黃病毒科的所有成員都具有包封的病毒體(enveloped virion)，其含有的正鏈RNA基因組通過翻譯單一的連續的可讀框而編碼所有已知的病毒專屬性蛋白質。在整個HCV基因組的核苷酸序列和所編碼的氨基酸序列中發現了相當程度的異質性。已經表征了至少6種主要的基因型，且在世界范圍內已經描述了多于50種的亞型。HCV的主要基因型在世界范圍內的分布不同，盡管進行了基因型對發病和治療的可能影響的許多研究，然而HCV的遺傳異質性的臨床顯著性仍然是難以確定的。單鏈HCV RNA基因組的長度為約9500個核苷酸，且具有單一的可讀框(ORF)，其編碼由約3000個氨基酸組成的單一的大的多蛋白。在被感染的細胞中，這種多蛋白在多個位點被細胞蛋白酶和病毒蛋白酶裂解，從而產生結構蛋白和非結構(NS)蛋白。就HCV而言，成熟的非結構蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的產生受到兩種病毒蛋白酶的影響。認為第一種病毒蛋白酶為金屬蛋白酶且在NS2-NS3接合處進行裂解；第二種病毒蛋白酶是包含在NS3(本申請也稱為NS3蛋白酶)的N-端區域內的絲氨酸蛋白酶，且介導NS3下游的所有隨后裂解，既在NS3-NS4A裂解位點以順式進行裂解，又在其余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位點以反式進行裂解。NS4A蛋白似乎具有多種功能，其充當NS3蛋白酶的輔因子，且有助于NS3及其它病毒復制酶組分的膜定位。NS3-NS4A形成復合物是導致增加的蛋白質水解事件的效能的適當的蛋白酶活性所必須的。NS3蛋白還顯示出三磷酸核苷酶和RNA解螺旋酶活性。NS5B (本申請也稱為HCV聚合酶)是RNA依賴性的RNA聚合酶，其牽涉在HCV的復制中。HCV NS5B蛋白描述于“Structural Analysis of theHepatitis C Virus RNA Polymerase in Complex with Ribonucleotides(Bressanelli ；S.et al. , Journal of Virology2002, 3482-3492 ；and Defrancesco and Rice, Clinics inLiver Disease 2003，7，211-242 中。目前，最有效的HCV療法使用α-干擾素和利巴韋林的組合，其在40%的患者中產生持續的效果(Poynard，T. et al. Lancet 1998,352,1426-1432)。最新的臨床結果證明，作為單一療法，PEG化的α-干擾素優于未修飾的α-干擾素(Zeuzem, S. et al. N. Engl.J. Med. 2000, 343, 1666-1672)。然而，即使就涉及PEG化α -干擾素和利巴韋林組合的實驗性治療方案而言，相當多的患者也沒有出現病毒載量的持續減少。因此，就開發用于治療HCV感染的有效化合物而言，存在明顯和重要的需要。HCV-796 ( 一種HCV NS5B抑制劑)顯示出在患者中降低HCV RNA水平的能力。當用所述化合物作為單一藥物進行治療時，病毒RNA水平在服藥期間短暫降低，然后反彈，但當與形式為干擾素和利巴韋林的護理標準品組合時，所述水平較大幅下降。該化合物的開發由于在長期組合給藥方案中觀察到肝臟毒性而中止。美國專利7，265，152及相應的PCT專利申請W02004/041201A2描述了 HCV-796類的化合物。本專利技術提供技術優點，例如所述化合物是新穎的且可有效抗丙型肝炎。另外，所述化合物例如在以下一個或多個方面提供針對藥物用途的優點其作用機制、結合、抑制效力、靶標選擇性、溶解度、安全性或生物利用度。
技術實現思路
本專利技術的一方面為式I的化合物或其藥用鹽權利要求1.式I的化合物或其藥用鹽2.權利要求I的化合物或其藥用鹽，其中 R1為吡啶基或苯基且取代有選自下述的I個取代基羧基、烷氧基羰基和CON(Rie)(R17)，且還取代有齒素、燒基或燒氧基取代基中的0_2個； R2為氫！、齒素、燒基、環燒基、燒氧基或(R5) (R6)N ；R3 為 CON(Rn) (R12)； R4為取代有鹵素、烷氧基、苯氧基或鹵代苯氧基取代基中的0-2個的苯基； R9為氫或燒基； R10為氫或燒基； 或R9和Rki —起形成亞乙基、亞丙基、亞丁基或亞戊基； Rn為氫或燒基； R12為氫或燒基； 或R11和R12與它們所連接的氮一起形成氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎琳基；3.權利要求2的化合物或其藥用鹽，其中 R1為取代有I個CON(Rie) (R17)取代基且還取代有鹵素、烷基或烷氧基取代基中的0-2個的苯基； R2為氫；R3 為 CON(Rn) (R12)； R4為取代有鹵素、烷氧基、苯氧基或鹵代苯氧基取代基中的0-2個的苯基； R9為氫或燒基； R10為氫或燒基； 或R9和Rki —起形成亞乙基、亞丙基、亞丁基或亞戊基； Rn為氫或燒基； R12為氫或燒基； 或R11和R12與它們所連接的氮一起形成氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎琳基；4.權利要求3的化合物或其藥用鹽，其中R1為取代有I個CON(Rie)(R17)取代基且還取代有鹵素、烷基或烷氧基取代基中的0-2個的苯基；R2為氫；R3為CON(Rn) (R12) ；R4為取代有鹵素、烷氧基、苯氧基或鹵代苯氧基取代基中的0-2個的苯基；R9和Rki —起形成亞乙基；R11為烷基；R12為氫；R16為5.權利要求4的化合物或其藥用鹽，其中R1為取代有I個C0N(R16)(R17)取代基和I個烷基取代基以及0-1個烷氧基取代基的苯基；R2為氫；R3為CONHMe ；R4為一氟苯基；R16為6.權利要求I的化合物，其中R1為吡啶基或苯基且取代有選自下述的1-2個取代基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、((R7) (R8)N)烷基、羥基、烷氧基、(R7) (R8) N、羧基、烷氧基羰基和CON(Rie) (R17)，且其中所述苯基或吡啶基還取代有鹵素、烷基、烷氧基、吡啶基、苯基、鹵代苯基、(鹵素)(C0N(R7) (R8))苯基或(烷氧基)(C0N(R7) (R8))苯基取代基中的0_2個。7.權利要求I的化合物，其中R1為苯基且取代有I個CON(Rie)(R17)取代基且還取代有齒素、燒基、燒氧基、批唳基、苯基、齒代苯基、(齒素)(CON(R7) (R8))苯基或(本文檔來自技高網...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...
【專利技術屬性】
技術研發人員：JF卡多，R普拉西托，
申請(專利權)人：百時美施貴寶公司，
類型：
國別省市：
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