GPR119激動劑及其應用制造技術

本發明專利技術公開了GPR119激動劑，其結構式如通式(I)所示。本發明專利技術還提供施用治療有效劑量的通式(I)所示任一種化合物及其藥學可接受的鹽治療以GPR119為治療靶點的疾病的方法以及施用有效劑量的通式(I)所示任一種化合物及其藥學可接受的鹽治療或預防代謝失調以及肥胖的方法。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及醫藥領域，特別涉及GPR119激動劑及其應用。
技術介紹
糖尿病日益嚴重地威脅著人類的健康。在當今美國，大約有1600萬人正在忍受著糖尿病帶來的痛苦?！吞悄虿∫脖环Q為胰島素依賴型糖尿病，屬于自身免疫性疾病。它是由于能產生胰島素的胰腺胰島β細胞被自身免疫系統破壞而引起的，目前 世界上對此病并沒有治愈方法，因此患者必須接受胰島素注射治療。倘若不注射胰島素，細胞將無法吸收葡萄糖獲取能量。一型糖尿病的相關癥狀通常出現于兒童期及青少年期。由于病程通常較急，病癥明顯，會促使患者主動尋求醫療手段的幫助。二型糖尿病也被稱為非胰島素依賴型糖尿病，表現為患者缺乏足夠的能力控制自身血糖水平。二型糖尿病其是由胰島素分泌不足或者胰島素抵抗(指身體組織不能恰當地對體內分泌的胰島素作出響應)引起的，也就是說二型糖尿病患者要么是自身分泌的胰島素不夠多，要么是不能有效地使用自身分泌的胰島素。很多因素都可以導致胰島素抵抗的出現和發展，包括遺傳、肥胖、高齡和長期高血糖等。盡管二型糖尿病可能出現在各個年齡段，但普遍發生在成年人身上，所以有時它也被叫做成年型糖尿病。然而值得注意的是，近年來二型糖尿病的發病率在兒童群體中攀升。在糖尿病患者身上，血液和尿液里葡萄糖的含量升高，導致多尿、口渴、饑餓，以及脂肪和蛋白質代謝等一系列問題。如果不加以診治，糖尿病會引起失明、壞疽，乃至腎衰竭和心臟病等各種危及生命的并發癥。二型糖尿病患者大約占糖尿病患者總數的90-95%。在當今西方社會，約有6%的成年人患有二型糖尿病，在美國每年導致193，000人的死亡，在所有死亡原因中居第七位。在世界范圍內，超過I. 5億人受到2型糖尿病的困擾，而這一數字預計在2025年翻番。盡管某些人是因為遺傳的因素而易患糖尿病，目前病例的攀升主要是由久坐的生活方式、高熱量飲食，以及發達國家中普遍的肥胖所導致。大概80%的二型糖尿病患者是顯著超重的。現在患上此病的年輕人正日益增多。目前二型糖尿病在國際上已經被公認為在21世紀對人類健康的重大威脅之一。目前，人們對二型糖尿病有程度不同的治療方案。最基本的方案是飲食和鍛煉的結合，在此基礎上也可以配合藥物治療。目前治療糖尿病的所用的藥物，除了胰島素外，具體來說還有以下幾種胰島素促分泌劑，譬如磺脲類藥物，它能提高胰腺細胞分泌胰島素的量；降血糖藥，譬如metformin，它能降低肝臟產出葡萄糖的量；過氧化物酶增殖體活化受體-Y (PPAR-Y)激動劑，譬如格列酮類藥物，它能增強胰島素的作用；還有α-糖苷酶抑制劑，它能阻礙腸內葡萄糖的產出。然而，現有的治療藥物還有一些不足的方面，包括低血糖的副作用，體重增加，耐藥性的出現，胃腸道問題，以及水腫。大概49%的二型糖尿病患者需要口服藥物治療，大概40%的患者需要注射胰島素并可能同時使用口服藥物，然后大概10 %的患者會只使用飲食和鍛煉來控制病情。為了能將新的更有效的療法推向市場，目前有幾個領域的研究正在進行。其方向主要包括減少肝糖的過量生產，增強胰島素向細胞傳遞吸收葡萄糖信號的通路，增加受葡萄糖促進的肝臟β -細胞的胰島素分泌，以及力圖解決肥胖及伴隨的脂肪代謝與積累方面的問題。GPRl 19是一個特別的革巴點，它是G蛋白偶聯受體里rhodopsin家族中的一員。除了被稱作“GPR119”外，它還有其它標識，包括但不限于RUP 3，Snorf25,19AJ，AXOR 20和PSI。GPR119主要表達于胰腺組織中的胰島β細胞和PP細胞，以及腸道L細胞(分泌GLP-1)和K細胞。科學實驗已經證實，激動GPR119能提高細胞內環磷酸腺苷(cAMP)濃度，激發細胞內的刺激-分泌偶聯，從而增加葡萄糖依賴性的 GLP-1 和膜島素的分泌。參見 T. Soga et al. ,Biochemical and Biophysical Research Communications 326 (2005) 744-751，里面一些有關于GPRl 19的文獻。最近也有科學報道，GPRl 19激動劑可減少人腸道L細胞的凋亡。在二型糖尿病患者身上里，盡管GLP-I的分泌量減少了，GLP-I對于β -細胞的活性依然保持，因此最近有很多針對GLP-I的研究。這些研究表明了 GLP-I除了能刺激機體葡萄糖依賴性地分泌胰島素外，還有別的降血糖機制，這包括但不限于抑制餐后胰高血糖激素的分泌，降低吸收營養到血液中的速率，以及通過減少食量來幫助控制體重。研究結果表明，提高GLP-I分泌量的療法能夠適用于各種癥狀和失調，包括但不限于代謝紊亂、胃腸道紊亂、炎癥、心理疾病、抑郁，以及神經精神疾病包括但不限于糖尿病(一型和二型)、代謝綜合癥、肥胖、食欲不振/過旺、消瘦、緊張、易怒、心肌缺血/再灌注損傷、老年癡呆癥，以及其他中樞神經系統的疾病。然而，由于GLP-I會迅速地被蛋白酶DPP-IV降解，外源性GLP-I在臨床治療上的應用受到很大限制。據文獻報導，有幾種用來治療二型糖尿病的GLP-I的類似物正處于開發階段，它們都是經過修飾的多肽，比人自身分泌的GLP-I有更長的半衰期而活性類似。其中以BYETTA為商品名銷售的藥物是這類新藥中第一個被FDA批準上市的。然而，這些類似物需要通過注射使用，這當然不及一個口服的能增加GLP-I分泌的藥物更令人滿意。市面上確有口服的DPP-IV抑制劑，它能減少GLP-I的降解從而提高GLP-I水平，譬如以JANUVIA為商品名投放到市場的sitagliptin。不過倘若有一個藥物能同時作用于L-細胞和β-細胞，促進GLP-I和胰島素的內源性分泌，對二型糖尿病的治療會有更多益處，更有前途。本專利技術發現了一類GPR119的激動劑，它通過提高GIP，GLP-I和胰島素的水平，從而在一定程度上提高機體對葡萄糖的處理能力。不僅如此，研究表明GPR119激動劑，例如本專利技術中的分子，能非葡萄糖依賴性地促進腸促胰島素的分泌。多肽GIP和GLP-I都是腸促胰島素，在過去的20年中，有大量的論文報導GIP和GLP-I具有多種多樣的生理作用。例如見 Bojanowska, E. et al.，Med. Sci. Monit. , 2005, Aug 11(8) :RA271_8 ；Perry, T. etal.，Curr. Alzheimer Res. , 2005, July 2(3) :377-85 ;以及 Meier, J. J. et al.，DiabetesMetab. Res. Rev. ,2005, Mar-Apr ；21(2) :91-117 (每篇里面都有關于腸促胰島素的背景材料)。當人體攝入營養物質后，腸內分泌細胞K和L細胞會分別分泌GIP和GLP-1。盡管控制GLP-I分泌的機制尚不清楚，進餐后短時間內GLP-I水平的迅速上升也許可以歸因于GIP所參與的激素刺激的神經傳導，例如見J. N. Roberge and P. L. Brubaker, Endocrinology133(1993)，pp. 233-240(相關文獻見內)；而一段時間后GLP-I水平的持續上升也許是由小腸末梢和結腸里的營養物質對L-細胞的直接活化引起的。GIP和GLP-I是強效的促進劑，能增強身體對升高的血糖作出的反本文檔來自技高網...

【技術保護點】
由下列通式(I)表示的化合物或其藥學可接受的鹽或溶劑化物，通式(I)X選自于N或CH；Y選自于O或NR9；n選自于1或2；m選自0，1或2；k選自0，1或2；其中m+k小于等于2；R1選自于氫，鹵素，氰基，C5？8雜芳基，？S(O)wR6，？C(O)R6；其中C5？8雜芳基可被1？2個選自于鹵素，氰基，C1？6烷基，鹵素取代的C1？6烷基，C1？6烷氧基以及鹵素取代的C1？6烷氧基所取代；其中，下標w選自于1或2；R2選自于氫，鹵素，氰基，C1？6烷基，鹵素取代的C1？6烷基，C1？6烷氧基，以及鹵素取代的C1？6烷氧基；R3選自于氫，C1？6烷基，鹵素取代的C1？6烷基以及C3？8環烷基；R4選自于氫，氰基，C1？6烷基，鹵素取代的C1？6烷基，C1？6烷氧基？C1？6烷基，鹵素取代的C1？6烷氧基？C1？6烷基，C5？10芳基，C5？10芳基？C1？6烷基，C5？8雜芳基，C5？8雜芳基？C1？6烷基，C3？8環烷基，C3？8環烷基？C1？6烷基，C3？8雜環烷基，C3？8雜環烷基？C1？6烷基，？S(O)wR6，？C(O)R6，？CO2R6，？CONR7R8，S(O)wNR7R8；其中，C3？8環烷基可被1？2個C1？6烷基及鹵素取代的C1？6烷基取代；其中，C5？10芳基和C5？8雜芳基可被1？2個選自于鹵素，氰基，硝基，羥基，？NR7R8，C1？6烷基，鹵素取代的C1？6烷基，C1？6烷氧基，鹵素取代的C1？6烷氧基，C2？10烯基，C2？10炔基，C3？8環烷基，？S(O)wR6，？C(O)R6，？CO2R6，？CONR7R8，NR6CO2R6，？NR6S(O)wR6，？SR6以及S(O)wNR7R8等基團所取代；其中，下標w選自于1或2；R5選自于氫和C1？6烷基；R6選自于C1？6烷基，鹵素取代的C1？6烷基，C5？10芳基，C5？8雜芳基，C3？8環烷基，C3？8雜環烷基以及C3？8雜環烷基？C1？6烷基；其中，C5？10芳基，C5？8雜芳基可被1？2個選自于鹵素，氰基，C1？6烷基，鹵素取代的C1？6烷基，C1？6烷氧基以及鹵素取代的C1？6烷氧基所取代；其中，C3？8環烷基和C3？8雜環烷基可被1？2個C1？6烷基取代；R7和R8獨立地選自于氫，C1？6烷基，鹵素取代的C1？6烷基，C3？8環烷基，C5？10芳基以及C5？8雜芳基；R9選自于氫，C1？6烷基，鹵素取代的C1？6烷基以及C3？8環烷基。FDA0000079446200000011.tif...

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：文聖煥，蘇衡，馬龍，張波，周良，薛寶玉，王丹丹，陳冬梅，高暢，張永佶，金孟燮，
申請(專利權)人：北京韓美藥品有限公司，韓美控股株式會社，
類型：發明
國別省市：