基于兩親共聚物的具有增大表面積的生物活性物質制劑制造技術

本發明專利技術涉及具有增大表面積的基于兩親共聚物的生物活性物質的制劑。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】基于兩親共聚物的具有增大表面積的生物活性物質制劑本專利技術涉及基于熱塑性可加工兩親共聚物的具有增大表面的生物活性物質的固體制劑，其中所用兩親共聚物包括至少一種含聚醚的接枝聚合物。此外，本專利技術涉及生產該制劑的方法。 表面的增大經由制劑的部分或完全發泡實現。公知發泡塑料可以經由含有揮發性發泡劑的熔體的擠出而生產。還已知可以影響泡沫形態的條件。 例如，M.Lee 等人在 Polymer Engineering and Science,第 38 卷，第 7 期，1998 中描述了用超臨界二氧化碳的發泡聚乙烯/聚苯乙烯共混物的擠出。此外，Han等在 “Polymer Engineering and Science,第 42 卷，第 11 期，2094-2106”中描述了用超臨界二氧化碳的聚苯乙烯的發泡擠出。ff. Michaeli 等，ANTEC 2007/ 第 3043-3045 頁；Lee 等，Polym Int 49:712-718(2000)為涉及該主題的其他出版物。WO 2007/051743公開了 N-乙烯基內酰胺、乙酸乙烯酯和聚醚的水溶性或水分散性共聚物在藥物、化妝品、食品技術、農用技術或其他技術應用中作為增溶劑的用途。該文獻非常一般性地說明了相應的接枝聚合物也可與活性成分以熔體加工。WO 2009/013202公開了可將N-乙烯基內酰胺、乙酸乙烯酯和聚醚的這些接枝聚合物在擠出機中熔化并與粉末或液體活性成分混合，其中所述擠出方法在顯著低于該活性成分的熔點的溫度下進行。EP-A O 932 393公開了經由包含活性成分和熱塑性聚合物如N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物和共聚物的含活性成分的聚合物熔體的擠出和發泡得到的固體發泡藥物劑型。這些發泡藥物劑型據說與未發泡的擠出物相比顯示出顯著改善的活性成分的釋放。WO 2005/023215描述了含活性成分的片狀聚合物顆粒，其中這些經由熔體擠出和通過使用氣體使熔體發泡而得到。所述聚合物包括聚乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯或Eudragit EIOOPOo片狀發泡顆粒據說可在含水環境中更快速地釋放活性成分。然而，迄今為止已知的用于生物活性物質的泡沫配制劑在泡沫的機械穩定性方面仍不令人滿意。此外，在微溶于水的活性成分的制劑的情況下，溶解性能仍不令人滿意。本專利技術目的是找到可以通過熔體擠出的吸引人的方法獲得且允許活性成分的改善釋放的含活性成分制劑。另一目的是提供活性成分的穩定無定形包埋。本專利技術的目的還包括配制劑的機械性能的改善。因而找到了引言中所定義的制劑。還找到了生產該類型的活性成分劑型的方法。制劑表面的增大經由制劑的部分或完全發泡進行。“部分或完全發泡”在本專利技術中是指發泡方法實現了壓制制劑的密度的1-99%的密度。所得密度優選為2-50%。發泡方法可以借助光學或電子顯微照片肉眼評價，或可以經由直接密度測定而測量。下文所用術語“發泡”也為“部分或完全發泡”的同義詞。本專利技術固體發泡活性成分制劑可以包含作為活性成分的任意物質，其可以在工藝條件下不分解地摻入聚合物熔體中。合適的兩親共聚物為含聚醚的接枝聚合物。這些聚合物經由乙烯基單體在聚醚組分存在下自由基聚合得到，聚醚用作接枝基體。特別適合生產發泡制劑的物質是聚醚接枝聚合物，其經由如下組分的混合物的自由基引發聚合而得到i) 30-80重量％N-乙烯基內酰胺，ii) 10-50重量％乙酸乙烯酯，和iii) 10-50重量％聚醚，條件是i)、ii)和iii)之和為100重量％。在一個工藝方案中，使聚醚共聚物與微溶于水的聚合物和微溶于水的活性成分緊密混合，并且將該混合物在共聚物的玻璃化轉變溫度以上加熱。聚醚共聚物易溶于水，而這是指在20°C下I份共聚物溶于1-10份水中。 在本專利技術的一個實施方案中，優選聚醚共聚物由如下組分得到i) 30-70重量%N-乙烯基內酰胺，ii) 15-35重量％乙酸乙烯酯，和iii) 10-35 重量 ％ 聚醚。特別優選使用的聚醚共聚物可由如下組分得到i) 40-60重量％N_乙烯基內酰胺，ii) 15-35重量％乙酸乙烯酯，iii) 10-30 重量 ％ 聚醚。非常特別優選使用的共聚物可由如下組分得到i) 50-60重量％N_乙烯基內酰胺，ii) 25-35重量％乙酸乙烯酯，和iii) 10-20 重量 ％ 聚醚。就優選和特別優選的組成而言，也適用組分i)、ii)和iii)之和為100重量％的條件。所用N-乙烯基內酰胺可以包含N-乙烯基己內酰胺或N-乙烯基吡咯烷酮或其混合物。優選使用N-乙烯基己內酰胺。將聚醚用作接枝基體。可以使用的聚醚優選包括聚亞烷基二醇。聚亞烷基二醇的分子量可為1000-100000D ，優選1500-35000D，特別優選1500-10000D。分子量基于根據DIN 53240測量的OH值測定?？梢允褂玫奶貏e優選的聚亞烷基二醇包括聚乙二醇。其他合適的物質為聚丙二醇、聚四氫呋喃或由2-乙基環氧乙烷或2，3- 二甲基環氧乙烷得到的聚丁二醇。其他合適的聚醚為由氧化乙烯、氧化丙烯或氧化丁烯得到的聚亞烷基二醇的無規或嵌段類型的共聚物，其中實例為聚乙二醇-聚丙二醇嵌段共聚物。嵌段共聚物可以為AB型或ABA型。優選的聚亞烷基二醇尤其還有在一個或兩個OH端基上烷基化的那些?？梢允褂玫耐榛ㄖЩ蚍侵Щ疌1-C22烷基，優選C1-C18烷基，例如甲基、乙基、正丁基、異丁基、戊基、己基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十三烷基或十八烷基。生產本專利技術聚醚共聚物的一般方法是本身已知的。生產方法使用自由基引發聚合，優選在溶液中、在非水有機溶劑中或在混合非水/含水溶劑中。合適的生產方法例如描述于WO 2007/051743和WO 2009/013202中，明確將其中關于生產方法的公開內容引入本文作為參考。在本專利技術中表述“微溶于水”的含義如下在本專利技術中，術語“微溶于水”包括微溶性物質至基本不溶性物質且指對于20°C下要將物質溶于水，每g物質需要至少IOOg至IOOOg水。在基本不溶性物質的情況下，每g物質需要至少IOOOOg水。在說明書中下文所用縮略術語“微溶性”是指“微溶于水”。該制劑對于配制藥物活性成分，尤其是微溶性活性成分特別合適。合適的活性成分的實例為醋丁洛爾、乙酰半胱氨酸、乙酰水楊酸、阿昔洛韋、 阿普唑侖、白蛋白、阿法骨化醇、尿囊素、別嘌醇、氨溴素、阿米卡星、阿米洛利、氨基乙酸、胺碘酮、阿米替林、氨氯地平、阿莫西林、氨芐西林、抗壞血酸、阿司帕坦、阿司咪唑、阿替洛 爾、阿西美辛、倍氯米松、節絲肼、benzalkoniumhydroxide、苯佐卡因、苯甲酸、倍他米松(betametasone)、苯扎貝特、生物素、比哌立登、比索洛爾、溴西泮、溴己新、溴隱亭、布地奈德、丁苯羥酸、丁咯地爾、丁螺環酮、咖啡因、樟腦、卡托普利、卡馬西平、卡比多巴、卡鉬、頭孢克洛(cefachlor)、頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢唑林、頭孢克廂、頭孢噻廂、頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢呋辛、氯霉素、氯己定、氯苯那敏、氯噻酮、膽堿、環胞素、西司他丁、西咪替丁、環丙沙星、西沙比利、順鉬、克拉霉素、克拉維酸、氯米帕明、氯硝西泮、可樂定、克霉唑、氯氮平、可待因、考來烯胺、色甘酸、氰鈷胺、環丙孕酮、去氧孕烯、地塞米松、右泛醇、右美沙芬、右丙氧芬本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：S·科爾岑布爾格，K·科爾特，J·K·W·桑德勒，D·久里奇，I·貝林，
申請(專利權)人：巴斯夫歐洲公司，
類型：
國別省市：