以5-氨基乙酰丙酸或其衍生物作為有效成分的抗瘧藥制造技術

本發明專利技術提供對預防和治療由瘧原蟲類引起的傳染病有用的抗瘧藥。本發明專利技術使用含有5-氨基乙酰丙酸(ALA)或其衍生物或者其藥理學上容許的鹽作為有效成分的瘧疾的預防劑和/或治療劑。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及對預防和治療由瘧原蟲類引起的傳染病有用的抗瘧藥，更詳細而言，本專利技術涉及含有5-氨基乙酰丙酸(ALA)或其衍生物作為有效成分的瘧疾的預防劑和治療劑。
技術介紹
瘧疾是由瘧蚊所傳播的瘧原蟲引起的傳染病，并且是以熱帶、亞熱帶 地區為中心、有史以來人類最害怕的傳染病。通過奎寧和氯喹等特效藥，曾經暫時觀察到感染人數的減少，但從二十世紀五十年代后期開始發現耐藥性的原蟲，作為再現傳染病，目前每年有3 5億人感染，據稱死者有100萬人甚至200萬人。其他多數傳染病可以通過疫苗來治療、預防，例如天花已被完全消滅，但在瘧疾的情況下，由于是由原蟲引起的感染并且具有復雜的生命周期，因此，雖然進行了大量研究，但連疫苗開發的線索都未找到，可以說疫苗的開發在本質上是困難的。雖然對新藥劑的開發和耐藥性的機制也進行了大量研究，但陸續發現獲得了耐藥性的原蟲，因而喚起了危機感。現有抗瘧藥一般副作用較強，從而無法在蔓延地帶預防性地使用。另外，新藥的開發需要龐大的費用，經濟問題也較大。作為治療方法之一，以往已知光動力治療(PDT治療)。PDT治療是將光敏劑和光照射進行組合的治療方法。ALA本身不具有光敏性，但在體內代謝后變為光敏物質原卟啉IX(PPIX)，因此，在癌癥的PDT治療中使用(例如參考專利文獻f 3)。對于使用ALA的TOT療法，在培養皿上使用瘧原蟲進行了研究(例如參考非專利文獻I)。PDT治療確實對瘧疾顯示出效果，但是，為了在通常的室內光的照度下即使微量也顯示出效果，需要向培養基中添加2mM的ALA，這對體重60kg的人來說最少需要施用20g的ALA鹽酸鹽，由于毒性的問題而導致不可能施用。通常人能夠耐受的施用量的兩倍量為2g，在向培養基中施用相當于2g的O. 2mM ALA的情況下，為了觀察到充分的殺原蟲效果，需要利用410W的強聚光燈進行30分鐘的光照射。上述試驗是在培養皿上使用透明培養基進行的試驗，透光性也高，但實際上，由于瘧原蟲寄生在血液的紅細胞中，因此光照射是不現實的，無法進行后續的研究。另外，提出了含有ALA和鐵化合物作為有效成分的生發劑(例如參考專利文獻4)、皮膚粗糙預防劑/改善劑(例如參考專利文獻5)。現有技術文獻專利文獻專利文獻I :日本專利第2731032號公報專利文獻2 日本特開2006-124372號公報專利文獻3 :日本特表2002-512205號公報專利文獻4 :日本專利第3810018號公報專利文獻5 :日本專利第3991063號公報非專利文獻非專利文獻I JID (J. Investigative Dermatology) 2004:190, 184-19
技術實現思路
專利技術所要解決的問題期望開發出真正有效、副作用少、不易出現耐藥性原蟲且經濟性優良的抗瘧藥。本專利技術的課題在于提供含有5-氨基乙酰丙酸(ALA)或其衍生物作為有效成分的、對預防和治療瘧疾有用的抗瘧藥。用于解決問題的手段本專利技術人對瘧原蟲的生命周期、以奎寧、氯喹為代表的抗瘧藥的作用機制、對這些抗瘧藥的耐受性的研究等進行了詳細跟蹤，從而發現瘧疾寄生在紅細胞中以血紅蛋白作為營養；由于消化后的血紅蛋白所殘留的血紅素而受到傷害；為了避免該傷害，瘧原蟲具有血紅素聚合能力而使血紅素無害化為瘧色素；現有抗瘧藥的主要作用機制在于抑制該血紅素的聚合；耐藥性的機理在于促進藥劑的排出或使藥劑無害化。總而言之，瘧疾具有復雜·的生命周期且能夠逃避免疫，但其最大的弱點是為了以血紅蛋白作為營養而不得不靠近血紅素，由此受到該血紅素的傷害。本專利技術人具有如下構思血紅素合成的限速階段中的ALA或其衍生物可能直接具有抗瘧疾作用或者通過其代謝中間體而具有抗瘧疾作用。即，想到作為具有貧血改善效果的化合物而已知的ALA或其衍生物可能直接或通過轉變為血紅素而直接、間接地傷害原蟲，或者由作為其中間體的卟膽原(PBG)、尿卟啉、糞卟啉、原卟啉等中間代謝物直接、間接地傷害原蟲，或者通過阻礙現有藥物的排泄等方法對瘧原蟲的活動發揮抑制性作用。即使是使用相同的ALA的技術，上述構思與
技術介紹
中介紹的PDT治療也完全不同，不需要光照射。對以往作為具有多種健康促進效果的健康食品而已知的ALA確認了抗瘧疾的效果，結果，立即抑制了瘧疾特有的癥狀，繼而抑制了發熱，還抑制了瘧原蟲的增殖。從反應的快速性來考慮，可知機制與專利技術人已發現的ALA的免疫失活反應明顯不同，并且如已經說明的那樣，瘧疾通過逃避免疫而寄生，因此，本來就無法用免疫激活來說明。本專利技術人進一步對施用方法、與已經獲得了耐受性的藥劑的組合、施用量等反復進行了各種研究，從而確立了含有ALA作為有效成分的瘧疾的治療劑、預防劑，終于完成了本專利技術。SP，本專利技術涉及(I) 一種瘧疾的預防劑和/或治療劑，其含有5-氨基乙酰丙酸(ALA)或其衍生物或者其藥理學上容許的鹽作為有效成分。(2)如上述⑴所述的瘧疾的預防劑和/或治療劑，其特征在于，ALA或其衍生物為由下式(I)表示的化合物，權利要求1.一種瘧疾的預防劑和/或治療劑，其含有5-氨基乙酰丙酸或其衍生物或者其藥理學上容許的鹽作為有效成分。2.如權利要求I所述的瘧疾的預防劑和/或治療劑，其特征在于，5-氨基乙酰丙酸或其衍生物為由下式(I)表示的化合物，3.如權利要求2所述的瘧疾的預防劑和/或治療劑，其特征在于，R1和R2為氫原子。4.如權利要求f3中任一項所述的瘧疾的預防劑和/或治療劑，其特征在于，通過并用一種或兩種以上的含金屬化合物來使用。5.如權利要求4所述的瘧疾的預防劑和/或治療劑，其特征在于，含金屬化合物的金屬部分為鐵、鎂或鋅。6.如權利要求f5中任一項所述的瘧疾的預防劑和/或治療劑，其特征在于，通過并用一種或兩種以上的現有抗瘧藥來使用。7.如權利要求Γ6中任一項所述的瘧疾的預防劑和/或治療劑，其特征在于，以對抗瘧藥耐受性患者施用的方式使用。全文摘要本專利技術提供對預防和治療由瘧原蟲類引起的傳染病有用的抗瘧藥。本專利技術使用含有5-氨基乙酰丙酸(ALA)或其衍生物或者其藥理學上容許的鹽作為有效成分的瘧疾的預防劑和/或治療劑。文檔編號A61P33/06GK102905702SQ20118002420公開日2013年1月30日 申請日期2011年5月18日 優先權日2010年5月19日專利技術者田中徹, 河田聰史, 甲田岳生, 中島元夫, 北潔 申請人:思佰益藥業股份有限公司, 國立大學法人東京大學本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：田中徹，河田聰史，甲田岳生，中島元夫，北潔，
申請(專利權)人：思佰益藥業股份有限公司，國立大學法人東京大學，
類型：
國別省市：