長效Y2受體激動劑制造技術

本發明專利技術涉及包含血清白蛋白結合側鏈的PYY衍生物，其中所述衍生物具有本文描述的測定(IV)測定的至少7小時的半衰期，以及包含所述衍生物的組合物及其治療用途。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及治療肽 領域，即涉及新的延長PYY肽衍生物和它們在治療中的用途，所述延長PYY肽衍生物包含血清白蛋白結合側鏈。
技術介紹
酪酪肽(Peptide Tyrosine-Tyrosine, PYY)在進餐期間從遠端小腸和結腸中的L-細胞釋放。已知PYY在GI道中具有外周效應，并且還主要作為飽食信號起作用。PYY作為PYY (1-36)釋放，但切割為PYY (3-36)，其構成大約50%的循環PYY。負責降解的酶是二肽基肽酶IV (DPP IV)。PYY(3-36)通過蛋白酶及其他清除機制快速地除去。已經報道，PYY (3-36)的半衰期在豬中〈30 分鐘(Ito T等，Journal of Endocrinology (2006),191，pp 113-119)。因此，PYY顯示亞適藥物代謝動力學性質并且不得不每日至少施用一次。PYY (3-36)通過Y2受體發信號并且PYY對Y2受體的特異性的決定簇主要位于該肽的C末端部分。盡管PYY1-36以很小選擇性活化Yl、Y2和Y5受體，但DPPIV處理的PYY3-36顯示增加的對于Y2受體的選擇性。已知Y2受體活化降低食欲和攝食，而Yl和Y5受體活化引起食欲和攝食增加。此外，Yl和Y5受體活化可以增加血壓。生物活性肽在它們各自的受體刺激之后需要失活。循環肽的失活途徑包括通過細胞表面或可溶性血漿肽酶降解以及不同的排泄途徑。前者伴隨有一組蛋白酶，包括調節肽受體選擇性的高度特化肽酶以及負責完成肽失活的廣泛特異性肽酶兩者。在清除機制類型中，腎清除率對于PYY的去除是最重要的。肽和蛋白質的去除取決于分子的流體動力學半徑，而且其它因素諸如電荷、蛋白質結合、極性和再吸收也發揮一些作用。大多數情況下，分子量低于20 kDa的肽和蛋白質將自由地進入腎小球基膜并在近端小管中積聚，之后將發現降解并最終排泄入尿中。更大的蛋白質在腎中通過膜結合酶降解，并且降解動力學在不同蛋白質之間非常不同。專利技術概述 在一個實施方案中，本專利技術涉及包含血清白蛋白結合側鏈的PYY衍生物，其中所述血清白蛋白結合側鏈包括具有至少14個碳原子的烷基鏈并且其中所述衍生物具有通過測定(IV)確定的至少7小時的半衰期。在一個實施方案中，本專利技術涉及包含血清白蛋白結合側鏈的PYY衍生物，其中 所述衍生物具有通過測定(IV)確定的至少7小時的半衰期，并且其中 所述血清白蛋白結合側鏈包括至少14個碳原子的烷基鏈，并且其中 所述烷基鏈包含遠端羧酸基或遠端四唑基，并且其中 所述血清白蛋白結合側鏈連接于N末端氨基或在選自位置1、3、6、7、9、10、11、12、14、15、17、18、19、21、22、23和30的位置上的氨基酸，其中所述位置相對于hPYY (1-36) 在一個實施方案中，本專利技術涉及包含如本文定義的PYY衍生物和至少一種藥物賦形劑的組合物。在一個實施方案中，本專利技術涉及PYY衍生物在醫藥中的用途。在一個實施方案中，本專利技術涉及一種通過施用本文定義的PYY衍生物治療對Y受體調節起反應的病癥的方法，例如肥胖或肥胖相關疾病。專利技術描述 本專利技術涉及一些PYY衍生物、其組合物和它們在醫藥中的用途。在一個實施方案中，PYY衍生物具有延長的藥物代謝動力學性質。在一個實施方案中，PYY衍生物是Y2受體的激動劑并且具有延長的藥物代謝動力學性質。在一個實施方案中，本專利技術提供與hPYY (3-36)相比具有根據本文描述的測定(IV)確定的改善的半衰期的PYY衍生物。在一個實施方案中，改善的半衰期由白蛋白結合側鏈與PYY化合物的共價連接引起。在一個實施方案中，改善的半衰期由PYY衍生物的肽序列中的酰化類型和/或酰化位置引起。令人驚訝地，本專利技術人已經發現，PYY衍生物的半衰期取決于酰化位置。認為PYY (3-36)的有益效果通過Y2受體介導，而Yl和Y5受體的活化可引起副作用或消除治療效果。因此，開發相對于Yl和/或Y5受體而言對于Y2受體的選擇性增加的其PYY衍生物是期望的。Y2受體選擇性的增加意指與Y2受體效能相比Yl和/或Y5受體效能相對減少或與Yl和/或Y5受體效能相比Y2受體效能相對增加。因此，如分別通過測定(II)和/或(III)和(I)所測定，與hPYY(3-36)相比顯示出對Yl和/或Y5受體比對Y2受體相對更大的效能減少的PYY(3-36)衍生物具有增加的Y2受體選擇性。在一個實施方案中，與hPYY(3-36)相比，PYY衍生物具有增加的相對于Yl和/或Y5受體的Y2受體選擇性。在一個實施方案中，與hPYY (3-36)相比，PYY衍生物具有增加的相對于Yl受體的Y2受體選擇性，即較高的Y1/Y2受體效能比。在一個實施方案中，與hPYY(3-36)相比，PYY衍生物具有增加的相對于Y5受體的Y2受體選擇性，即較高的Y5/Y2受體效能比。在一個實施方案中，PYY衍生物具有增加的相對于Yl和/或Y5受體的Y2受體選擇性并且具有延長的藥物代謝動力學性質，諸如較長的半衰期。在一個實施方案中，PYY衍生物具有改善的Y2受體效能，即較低的EC50值。在一個實施方案中，PYY衍生物的施用導致攝食減少。在一個實施方案中，根據本文描述的測定(V)或測定(VII)，確定攝食。在一個實施方案中，PYY衍生物的施用導致體重減小。在一個實施方案中，根據本文描述的測定(VI)，確定體重。術語“激動劑”是指活化靶受體并引起至少一種由所述受體的內源激動劑引起的體內或體外效應的任何化合物。肽的“延長性質(Protracted properties) ”是肽的延長的作用持續時間,其導致較低頻率的給藥方案，例如每日一次、隔日一次、每周一次或小于每周一次。在一個實施方案中，PYY衍生物的延長性質顯示為與hPYY(1-36)或hPYY(3-36)相比延長的血漿半衰期 或延長的生物學活性。在一個實施方案中，通過使用本文描述的方法諸如本文描述的測定(IV)PK靜脈內小型豬在施用至動物諸如健康的豬之后監測其血漿濃度，確定PYY衍生物的延長作用。在一個實施方案中，通過在至少一個生物測定諸如本文描述的測定(IV)、測定(V)、測定(VI)、測定(VII)、測定(VIII)或測定(IX)中監測所述衍生物的效應持續時間，確定PYY衍生物的延長作用。術語“人PYY”和“hPYY”意指hPYY(l-36)或hPYY(3-36)。在一個實施方案中，hPYY(l-36)是 YPIKPEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY。在一個實施方案中，hPYY (3-36)是hPYY(l-36)，其中N末端Tyr和Pro被缺失。在一個實施方案中，術語PYY意指人PYY。在一個實施方案中，實現本文提到的效應中的至少兩個的組合。術語“肽主鏈”和“PYY衍生物的氨基酸序列”可互換地使用來描述PYY衍生物的肽部分，即，無血清白蛋白結合側鏈的PYY衍生物。PYY衍生物 在一個實施方案中，PYY衍生物包含血清白蛋白結合側鏈，其形成所述衍生物與血清白蛋白在體內的連接。在一個實施方案中，所述連接是共價的或非共價的。在一個實施方案中，所述連接是非共價的。在一個實施方案中，血清白蛋白結合側鏈包含具有至少14個碳原子的烷基鏈，并且PYY衍生物非共價本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：雅各布·科福伊德，L伊恩達爾，S奧斯特加爾德，R約爾根森，FS尼爾森，C尼爾遜，JK湯姆森，
申請(專利權)人：諾沃—諾迪斯克有限公司，
類型：
國別省市：