本發(fā)明專利技術(shù)涉及一種制備手性化合物、尤其泊沙康唑的方法，其中此方法包括將式(I)Y3-NH2、式(IIa)O=C=N-Y0和/或式(IIb)的化合物與式(III)化合物在溶劑中按照任何順序混合并反應(yīng)，獲得含有式(IV)和/或式(V)的手性化合物的反應(yīng)混合物。
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國(guó)外來華專利技術(shù)】本專利技術(shù)涉及一種制備手性化合物的方法，優(yōu)選，更優(yōu)選制備二取代的三唑酮抗真菌劑、尤其是泊沙康唑的方法。根據(jù)本專利技術(shù)方法，特別優(yōu)選用于所述制備方法的化合物是羰基二咪唑(CDI)，因此本專利技術(shù)也涉及CDI用于制備手性化合物、尤其泊沙康唑的用途。現(xiàn)有
技術(shù)介紹
泊沙康唑(CAS注冊(cè)編號(hào)171228-49-2; CAS名稱2，5-脫水-I, 3，4-三癸氧基-2-C- (2，4- 二氟苯基)-4--1，5- 二氫-5-氧-4H-1，2，4-三唑-4-基]苯基]-I-哌嗪基]苯氧基]甲基]-1-(1H_1，2，4-三唑-I-基)-D-蘇型-戊五醇)是一種由以下結(jié)構(gòu)表示的三唑抗真菌藥物權(quán)利要求1.一種制備手性化合物的方法，包括 (I. I)提供式(I)化合物 Y3-NH2 ⑴ 或其鹽， 其中Y3是任選取代的芳基殘基； (I. 2)提供式(IIa)化合物 O = C = N-Y0 (IIa) 或光氣或式(IIb)的光氣衍生物2.根據(jù)權(quán)利要求I的方法，其中在(2)中， (2. I)將式⑴和(IIa)和/或(IIb)的化合物在溶劑中混合并至少部分地反應(yīng)以獲得反應(yīng)混合物； (2. 2)將式(III)化合物加入從(2. I)獲得的反應(yīng)混合物中。3.根據(jù)權(quán)利要求I或2的方法，其中在(2)中的反應(yīng)是在不存在式Cl-C(=0)-O-Ph化合物的情況下進(jìn)行，尤其不存在鹵化甲酸的酯。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的方法，其中在(2)中，溶劑是極性非質(zhì)子溶劑，或兩種或更多種所述溶劑的混合物，優(yōu)選選自二氯甲烷DCM，四氫呋喃(THF)，甲基四氫呋喃(MeTHF)，乙腈(AN)，酯、優(yōu)選乙酸丁酯(BuAc)或乙酸乙酯(EtAc)，二甲基甲酰胺(DMF)，以及兩種或更多種這些溶劑的混合物，優(yōu)選DCM或THF。5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其中在(2)中的反應(yīng)是在_20°C至+40°C范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行。6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的方法，其中在(2)中的反應(yīng)是在酸的存在下進(jìn)行，優(yōu)選在低于化學(xué)計(jì)算量的酸的存在下，所述酸至少部分地能溶于在(2)中所用的溶劑中，所述酸優(yōu)選是三氟乙酸(TFA)。7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的方法，其中在(1.2)中提供式(IIb)化合物，所述式(IIb)化合物優(yōu)選是式(IIc)的羰基二咪唑(⑶I)8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的方法，其中在式(III)化合物中， R1是具有1-4個(gè)碳原子的烷基殘基，優(yōu)選I或2個(gè)碳原子，最優(yōu)選2個(gè)碳原子，尤其是乙基，和 其中-R是-H或選自-Si (CH3)3和芐基中的羥基保護(hù)基團(tuán)，-R優(yōu)選是-H。9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的方法，其中式(III)化合物是優(yōu)選結(jié)晶的化合物10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的方法，其中在(1.3)中，式(III)化合物是通過包括以下步驟的方法提供的 (a)提供式⑴的手性化合物11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中在(a)中提供的式(i)手性化合物的分子的至少95%、更優(yōu)選至少97%、更優(yōu)選至少99%是作為下式存在的12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的方法，其中式(I)化合物是13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中在(I.I)中，式(I)化合物是通過以下方法提供的 (aa)使式(A)化合物14.權(quán)利要求13的方法，其中堿是氫氧化鈉，其優(yōu)選作為對(duì)于堿的濃度為至少20重量％、優(yōu)選至少45重量％的水溶液使用。15.權(quán)利要求13或14的方法，其中還包括 (bb)將式(I)化合物重結(jié)晶至少一次，優(yōu)選從乙腈和/或水中重結(jié)晶。16.權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的方法，其中包括從由(2)獲得的反應(yīng)混合物分離式(IV)手性化合物17.權(quán)利要求1-15或16中任一項(xiàng)的方法,還包括 (3)將從(2)獲得的混合物加熱，任選地在溶劑交換期間和/或之后進(jìn)行；或?qū)姆蛛x的式(IV)手性化合物與溶劑混合得到的混合物加熱；所述加熱達(dá)到在40-150° C范圍內(nèi)的溫度，得到式(V)化合物18.權(quán)利要求17的方法，其中將從(2)獲得的混合物或?qū)姆蛛x的式(IV)手性化合物與溶劑混合得到的混合物加熱到60-140° C、優(yōu)選70-130° C的溫度。19.權(quán)利要求17或18的方法，其中在加熱之前，將從(2)獲得的混合物，任選地在溶劑交換之后進(jìn)行，或?qū)姆蛛x的式(IV)手性化合物與溶劑混合得到的混合物，與甲硅烷基化劑混合，所述甲硅烷基化劑優(yōu)選是三甲基甲硅烷基氯(TMSCl)、三甲基甲硅烷基碘(TMSI)或雙-三甲基甲硅烷基乙酰胺(BSA)，或它們的混合物，優(yōu)選TMSI和BSA。20.權(quán)利要求19的方法，其中在與甲硅烷基化劑混合之前，咪唑的混合量使得咪唑與式(IV)化合物之間的摩爾比在2:1至10:1的范圍內(nèi)，更優(yōu)選4:1至9. 5:1，更優(yōu)選7:1至8:1，最優(yōu)選 7. 5:1。21.權(quán)利要求17-20中任一項(xiàng)的方法，其中從(2)獲得的混合物含有選自以下的溶劑二氯甲烷(DCM)，四氫呋喃(THF)，甲基四氫呋喃(MeTHF)，乙腈(AN)，酯、優(yōu)選乙酸丁酯(BuAc)或乙酸乙酯(EtAc)，以及二甲基甲酰胺(DMF)，以及兩種或更多種這些溶劑的混合物，優(yōu)選DCM或THF;并且在加熱所述從(2)獲得的混合物之前，將所述溶劑用不同的溶劑交換以允許根據(jù)權(quán)利要求17所述的溫度條件，所述不同的溶劑優(yōu)選選自甲苯，苯，飽和羧酸酯、優(yōu)選乙酸異丙基酯，二甲基甲酰胺(DMF)，乙腈(AN)，甲基四氫呋喃(Me-THF)，甲基異丁基酮(MIBK)，二 ，六甲基二硅烷基胺(HMDS)，以及兩種或更多種這些溶劑的混合物，優(yōu)選甲苯或乙酸異丙基酯。22.權(quán)利要求17-21中任一項(xiàng)的方法，其中還包括 (4)萃取式(V)化合物，優(yōu)選使用合適的含水酸作為萃取劑，更優(yōu)選含水無機(jī)酸，更優(yōu)選含水鹽酸。23.權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的方法，其中還包括 (5)將式(V)化合物在溶劑中結(jié)晶； (6)任選地從溶劑分離出已結(jié)晶的化合物。24.權(quán)利要求23的方法，其中在(5)中的結(jié)晶是在選自以下的溶劑中進(jìn)行醇，優(yōu)選甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇，醚，優(yōu)選THF，酮，優(yōu)選丙酮，乙腈，以及兩種或更多種這些溶劑的混合物，最優(yōu)選與水混合，所述溶劑最優(yōu)選是與水混合的甲醇，或與水混合的丙酮。25.權(quán)利要求1-24中任一項(xiàng)的方法，所述方法用于制備泊沙康唑，包括 (I. D提供式(Ia)化合物26.權(quán)利要求23-25中任一項(xiàng)的方法，其中從(5)或(6)獲得的結(jié)晶化合物不進(jìn)行隨后的色譜法提純階段，優(yōu)選不進(jìn)行隨后的提純階段。27.權(quán)利要求23-25中任一項(xiàng)的方法，其中從(5)或(6)獲得的結(jié)晶化合物、尤其式(Vb)化合物進(jìn)行重結(jié)晶28.一種手性化合物，其可以通過或是通過根據(jù)權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)的方法獲得的，優(yōu)選根據(jù)權(quán)利要求16或根據(jù)權(quán)利要求23-27中任一項(xiàng)的方法獲得。29.任選結(jié)晶的式(IVa)手性化合物30.根據(jù)權(quán)利要求29的化合物，其中所述化合物的分子的至少95%、更優(yōu)選至少97%、更優(yōu)選至少99%是作為式(IVc)化合物存在的31.一種組合物，其包含優(yōu)選結(jié)晶的式(Va)手性化合物32.權(quán)利要求31的組合物，其可以通過或是通過根據(jù)權(quán)利要求23-27中任一項(xiàng)的方法獲得。33.一種用于處理真菌感染的藥物組合物，其本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
【技術(shù)特征摘要】
【國(guó)外來華專利技術(shù)】...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：M·奧伯霍博，J·薩爾謝內(nèi)格，D·德蘇扎，M·阿爾貝特，T·威赫爾姆，M·朗奈爾，H·斯圖爾姆，HP·施皮特岑斯塔特，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：桑多斯股份公司，
類型：
國(guó)別省市：
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