本發明專利技術涉及針對(如本文中定義的)HER3的氨基酸序列，以及涉及化合物或構建體，具體地蛋白質和多肽，其包含一個或多個此類氨基酸序列或基本上由所述序列組成(在本文中也分別稱為“本發明專利技術的氨基酸序列”、“本發明專利技術的化合物”和“本發明專利技術的多肽”)。本發明專利技術還涉及編碼此類氨基酸序列和多肽的核酸(在本文中也稱為“本發明專利技術的核酸”或“本發明專利技術的核苷酸序列”)；涉及用于制備此類氨基酸序列和多肽的方法；涉及表達或能夠表達此類氨基酸序列或多肽的宿主細胞；涉及組合物，具體地涉及藥物組合物，所述組合物包含此類氨基酸序列、多肽、核酸和/或宿主細胞；以及涉及此類氨基酸序列或多肽、核酸、宿主細胞和/或組合物的用途，具體地用于預防、治療或診斷目的例如本文中提及的預防、治療或診斷目的用途。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】與HER3相關的生物材料本專利技術涉及針對(如本文中定義的)HER3的氨基酸序列以及涉及化合物或構建體，具體地蛋白質和多肽，所述蛋白質和多肽包含一個或多個這樣的氨基酸序列(在本文中也分別稱為“本專利技術的氨基酸序列”、“本專利技術的化合物”和“本專利技術的多肽”)或基本上由其組成。在一些具體但非限定性方面(本文中更詳細描述的)，本專利技術提供了：-針對(如本文中定義的)HER3并且能夠抑制或阻斷(完全或部分地，如本文中進一步描述的)HRG對HER3的結合(如本文中進一步描述的)的氨基酸序列；-針對(如本文中定義的)HER3并且能夠抑制或阻斷(完全或部分地，如本文中進一步描述的)HER3的異二聚化(如本文中進一步描述的)的氨基酸序列；-針對(如本文中定義的)HER3并且能夠結合HER3的結構域II的氨基酸序列；和/或-針對(如本文中定義的)HER3并且能夠抑制或阻斷(完全或部分地，如本文中進一步描述的)HER3磷酸化(如本文中進一步描述的)的氨基酸序列。如本文中進一步描述的，在特別優選的但非限定性的方面，本文中描述的針對HER3的各種氨基酸序列(包括根據特定方面的氨基酸序列)優選地為免疫球蛋白單可變結構域(在本文也稱為“ISV”)。免疫球蛋白單可變結構域為這樣的氨基酸序列，所述氨基酸序列：-包含免疫球蛋白折疊或在適當的條件(例如生理條件)下能夠形成免疫球蛋白折疊(即通過折疊)，即，以便形成免疫球蛋白可變結構域(例如，VH、VL或VHH結構域)；以及-形成(或在適當的條件下能夠形成)免疫球蛋白可變結構域，所述免疫球蛋白可變結構域包含功能性抗原結合活性(在下列意義上：其不需要與另一個免疫球蛋白可變結構域相互作用(例如VH-VL相互作用)以形成功能性抗原結合位點)。作為ISV的本專利技術的氨基酸序列在本文中也稱為“本專利技術的ISV”。適用于本專利技術的免疫球蛋白單可變結構域的一些優選實例將根據本文中的進一步描述變得清楚，并且例如包括VHH和/或(其它)納米抗體(優選的)例如人源化VHH或駱駝源化VH例如駱駝源化人VH、dAb和(單)結構域抗體。如本文中還進一步描述的，本文中描述的針對HER3的各種氨基酸序列(包括根據特定方面的氨基酸序列)可有利地用作構建塊，以提供本專利技術的多價(如本文中所描述的，例如二價或三價)、多特異性(如本文中所描述的，例如雙或三特異性)或多互補位(multiparatopic)(如本文中所描述的，例如雙互補位)多肽，以及用于本專利技術的其它優選但非限定性方面的本專利技術的此類多肽。再次地，還在本專利技術的這些方面，存在于這類序列中的本專利技術的氨基酸序列優選為ISV(和優選地本文中描述的納米抗體)。例如但非限制性的，在本專利技術的一個特定方面，這樣的多肽可包含至少一個(例如1個或2個)ISV(和優選地納米抗體)，所述ISV或納米抗體是針對(如本文中定義的)HER3的，并且能夠抑制或阻斷(完全或部分地，如本文中進一步描述的)HRG對HER3的結合(如本文中進一步描述的)；和至少一個(例如1個或2個)ISV(和優選地納米抗體)，所述ISV或納米抗體是針對(如本文中定義的)HER3的并且能夠抑制或阻斷(完全或部分地，如本文中進一步描述的)HER3的異二聚化(如本文中進一步描述的)。還可提供具有增加的體內半衰期的本專利技術的此類和其它氨基酸序列和多肽，如本文中進一步描述的。根據本文中進一步描述，本專利技術的各種氨基酸序列和多肽的一些優選但非限定性實例將變得清楚。本專利技術還涉及編碼此類氨基酸序列和多肽的核酸(在本文中也稱為“本專利技術的核酸”或“本專利技術的核苷酸序列”)；涉及用于制備此類氨基酸序列和多肽的方法；涉及表達或能夠表達此類氨基酸序列或多肽的宿主細胞；涉及組合物，具體地涉及藥物組合物，所述組合物包含此類氨基酸序列、多肽、核酸和/或宿主細胞；以及涉及此類氨基酸序列或多肽、核酸、宿主細胞和/或組合物的用途，具體地用于預防、治療或診斷目的，例如本文中提及的預防、治療或診斷目的用途。根據本文中的進一步描述本專利技術的其它方面、實施方案、有利方面和應用將變得清楚。專利技術背景HER3(人表皮生長因子受體3)屬于多肽生長因子受體的ErbB/HER超家族，其包括表皮生長因子(EGF)受體(EGFR、ErbBl、HERl)、neu癌基因產物(ErbB2、HER2)和最近鑒定的ErbB3、HER3和ErbB4、HER4受體蛋白(參見，例如，Plowman等人(1990),Proc.Natl.Acad.Sci.USA87,4905-4909；Hynes等人(1994)Biochim.Biophys.ActaRev.Cancer1198,165-184)。已知HER3可結合多種配體例如heregulin和神經調節蛋白(neuregulin)1和2；但其缺乏固有的酪氨酸激酶活性(并且因為其不具激酶活性，因此當與另一個HER家族成員例如HER1、HER2或HER4二聚化時，受體僅可起始信號轉導)。更具體地，HER3為膜結合蛋白并且具有神經調節蛋白結合結構域但不具有活性激酶結構域。因此其可結合該配體但不能將信號通過蛋白質磷酸化傳入細胞。然而，其與確實具有激酶活性的其它EGF受體家族成員形成異二聚體。異二聚化導致引起細胞分裂、增殖、分化、遷移和其它細胞過程的途徑激活。復雜的多層次信號傳導產生受體交聯并且側向信號傳導在EGFR家族內和其它受體酪氨酸激酶樣MET中逐漸變得明顯(Engelmann等人(2007),Science316,1039-1043)。因活性自分泌環的突變、擴增和存在而引起的脫調控、異常的信號轉導可參與癌癥和其它疾病的發展。在許多癌癥包括前列腺癌、膀胱癌和乳腺癌中已報道了該基因的擴增和/或其蛋白質的過表達(參見例如WO2008100624,WO2007077028,Horst等人(2005)IntJCancer,115,519-527；Xue等人(2006)CancerRes.66,1418-1426)。HER3也稱為LCCS2；ErbB-3；c-erbB3；erbB3-S；MDA-BF-1；MGC88033；c-erbB-3；p180-ErbB3；p45-sErbB3；p85-sErbB3；ERBB3。就HER3在癌癥中的作用而言，已有人提出HER3可能是HER2-介導的腫瘤發生所必需的：HER2可能需要HER3來將正常細胞轉化成癌細胞。例如，已發現HER3的增加的表達增強了HER2的信號轉導效力，然而減少的HER3表達導致HER2活性的丟失。這已產生下列假說：HER3可通過與HER2二聚化參與HER2-介導的腫瘤發生。還有人提出：HER3可使得能夠逃脫其它HER受體的抑制。例如，臨床前研究已顯示HER3活性的上調可以是腫瘤可籍以逃脫HER家族受體的酪氨酸激酶抑制的機制，并且腫瘤細胞可通過增加HER3的表達(其不具有激酶活性)來補償其它HER受體的酪氨酸激酶抑制。還已發現在HER2:HER3異二聚體中，HER2轉磷酸化(transphosphorylate)HER3。還已發現HER3在幾種類型的癌癥(包括但不限于乳腺癌和前列腺癌)中過表達，并且已發現HER2/HER3的表達與從非侵襲性至侵襲性階段的進展之間可存在關聯(Baselga等人,2009Nature本文檔來自技高網...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2010.05.20 US 61/346,5481.蛋白質或多肽，其包含至少兩個各自特異性結合SEQIDNO：1所示的人HER3的免疫球蛋白單可變結構域(ISV)，其中所述蛋白質或多肽包含：a)為17B05-樣序列的ISV，其中所述17B05-樣序列包含：i)CDR1，其由如下氨基酸序列組成：氨基酸序列LNAMA(SEQIDNO：58)；ii)CDR2，其由如下氨基酸序列組成：氨基酸序列GIFGVGSTRYADSVKG(SEQIDNO：88)；和iii)CDR3，其由如下氨基酸序列組成：氨基酸序列SSVTRGSSDY(SEQIDNO：118)；和b)為21F06-樣序列的ISV，其中所述21F06-樣序列包含：i)CDR1，其由如下氨基酸序列組成：氨基酸序列LNAMG(SEQIDNO：67)；ii)CDR2，其由如下氨基酸序列組成：氨基酸序列AIDWSDGNKDYADSVKG(SEQIDNO：97)；和iii)CDR3，其由如下氨基酸序列組成：氨基酸序列DTPPWGPMIYIESYDS(SEQIDNO：127)，或者其中所述21F06-樣序列包含：i)CDR1，其由如下氨基酸序列組成：氨基酸序列LNAMG(SEQIDNO：67)；ii)CDR2，其由如下氨基酸序列組成：氨基酸序列AIDWSEGNKDYADSVKG；和iii)CDR3，其由如下氨基酸序列組成：氨基酸序列DTPPWGPLIYIESYDS。2.權利要求1的蛋白質或多肽，已為其提供了增加的半衰期。3.權利要求2的蛋白質或多肽，已通過進一步在蛋白質或多肽中包含結合血清蛋白的肽或結合單元來為其提供了增加的半衰期。4.權利要求3的蛋白質或多肽，其還包含針對人血清白蛋白的ISV。...
【專利技術屬性】
技術研發人員：C·克尼赫，B·霍克，R·霍夫邁斯特，G·貝斯特，H·A·P·雷韋茨，F·K·D·韋爾東克，S·G·V·科內利斯，
申請(專利權)人：阿布利恩克斯股份有限公司，默克專利股份有限公司，
類型：
國別省市：
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