一種處理羥乙基淀粉中內毒素的方法技術

本發明專利技術公開了一種處理羥乙基淀粉中內毒素的方法，該方法使用堿來殺菌，從而提高羥乙基淀粉的質量。具體是指在羥乙基淀粉的制備過程中，在超濾工序完成后，將羥乙基淀粉轉入堿處理反應罐中，加入氫氧化鈉溶液，控制藥液中氫氧化鈉的終濃度為1.0g/L-2.5g/L，處理時間控制在30分鐘至20小時，溫度控制在15℃-40℃，然后噴霧干燥，得羥乙基淀粉原料或直接用于灌裝輸液。使用本發明專利技術堿處理方法可以有效解決羥乙基淀粉的內毒素問題。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及一種內毒素的處理方法，具體涉及，屬醫藥
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技術介紹
自1887年鹽溶液被用于救治出血性休克以來，各種晶體溶液已廣泛用于臨床。但要真正有效地擴充血管內容量，晶體液并不是最好的選擇，因為過量輸入晶體液會降低血漿膠體滲透壓而導致組織水腫。白蛋白所提供的膠體滲透壓對維持血管內容量和防止水 腫的臨床療效較好，一直被認為是容量治療的金標準，然而白蛋白的來源卻有限。1915年Hogan第一次將人造膠體明膠溶液用于臨床，但由于其較弱的擴容作用和不良反應促使人們不斷探索更理想的膠體溶液。1945年，右旋糖酐用于臨床，其擴容作用較強，但對凝血因子和腎功能有影響。1962年，Thompson首次將羥乙基淀粉引入臨床。由于羥乙基淀粉是由淀粉水解并經羥乙基化制得，其結構和糖原相似，膠體特征與人血蛋白相似。經過30余年的工藝改進，羥乙基淀粉(130/0. 4、200/0. 5)具有在血管停留時間適中、擴容效果明顯、不良反應較少、過敏發生率低，無血液制品的病毒感染的威脅，治療費用又較低等優點，日益受到臨床的歡迎。內毒素又稱細菌內毒素，是革蘭氏陰性細菌細胞壁中的一種成分，叫做脂多糖。脂多糖對宿主是有毒性的。內毒素只有當細菌死亡溶解或用人工方法破壞菌細胞后才釋放出來，所以叫做內毒素。一般體積較細菌小。各種細菌的內毒素的毒性作用較弱，大致相同，可引起發熱、微循環障礙、內毒素休克及播散性血管內凝血等。內毒素耐熱而穩定，細菌內毒素的相對分子質量為幾千至幾十萬，在水溶液中其相對分子質量可為幾十萬到幾百萬不坐寸ο在羥乙基淀粉原料的生產過程中，通常采用煮沸、添加活性炭吸附的方法來去除細菌內毒素。但是，如果在生產過程中出現突發熱原污染，藥液內毒素含量過高，通過增加活性炭用量及延長煮沸時間，很難保證內毒素的含量在安全范圍。有報道采用膜分離技術去除內毒素。但是，內毒素的相對分子質量為幾千道爾頓至幾萬道爾頓，與產品相對分子質量相近，在去除效果上很難達到理想效果。
技術實現思路
本專利技術的目的在于提供一種新的處理羥乙基淀粉中內毒素的方法。本專利技術目的是通過如下技術方案實現的。該方法使用堿來殺菌，從而提高羥乙基淀粉的質量。具體方案是指在羥乙基淀粉的制備過程中，在超濾后，使用堿處理。所述羥乙基淀粉的制備方法可按常規的工藝步驟制備，具體包括以玉米淀粉為原料，經酸水解、羥乙基化、粗慮、脫色、超濾等步驟制備羥乙基淀粉。上述堿處理中所用的堿可以是強堿，如Ba(0H)2、NaOH, Κ0Η、Ca(OH)2等，優選氫氧化鈉。使用氫氧化鈉處理時，藥液中氫氧化鈉的終濃度宜控制在I. Og/L-2. 5g/L，優選I.25g/L-2. Og/L。上述堿處理的時間宜控制在30分鐘至20小時，優選1-4小時，2小時最佳。上述堿處理堿處理溫度宜控制在15°C -40°C，優選30°C -35°C。堿處理后，可使用鹽酸中和至PH4. 0-6. 0，優選PH4. 6-5. 4，PH4. 8時最佳。堿處理后，可進行噴霧干燥得羥乙基淀粉原料或直接用于灌裝輸液。 更具體的處理羥乙基淀粉中內毒素的方法如下(I)酸水解加純化水600體積份，加入濃鹽酸2-4體積份，攪拌均勻，加入醫用級玉米淀粉250重量份，邊攪拌邊加熱至溫度80-95°C，水解時間按照分子量要求控制在50分鐘-100分鐘；(2)羥乙基化酸水解物料攪拌冷卻的同時，加入31%氫氧化鈉溶液11重量份-14重量份，然后使溫度降溫至30°C以下，再加入31 %氫氧化鈉溶液40重量份-60重量份；密閉反應罐，抽真空，使真空度到達-O. 06MPa以上；通入環氧乙烷22重量份-35重量份，溫度控制在40-50°C，保溫反應3-6小時；(3)粗濾使用鹽酸調節羥乙基化液體pH至4. 0-7. 0，加入活性炭2重量份_5重量份，煮沸15分鐘至30分鐘；藥液用孔徑10 μ m濾器過濾；(4)超濾粗慮后的濾液置中空纖維膜過濾器超濾，超濾保持藥液體積在800-1200體積份，超濾濃縮至400-700體積份；(5)堿處理加入氫氧化鈉，使藥液中氫氧化鈉的終濃度控制在I. Og/L-2. 5g/L，溫度控制在15°C -40°C，處理30分鐘至20小時；再加入鹽酸調節藥液pH至4. 0-6. O ；(6)再脫色藥液中加入活性炭2重量份-5重量份，攪拌均勻，煮沸15分鐘至30分鐘；使用孔徑 ο μ m濾器再過濾；(7)噴霧干燥最后將藥液置于噴霧干燥器的儲罐中，進行噴霧干燥，收得羥乙基淀粉原料，或者直接用于灌裝輸液。所述重量份/體積份的單位對應關系為kg/L的對應關系。使用本專利技術所述堿處理方法可以有效控制羥乙基淀粉中內毒素的含量，提高羥乙基淀粉的質量，從而進一步提高含羥乙基淀粉的藥品(如注射劑、凍干粉針劑)質量，確保臨床用藥安全，防止熱原反應的發生。下述實驗例和實施例用于進一步解釋但不限于本專利技術。實驗例I氫氧化鈉的用量篩選實驗按實施例I所述步驟制備羥乙基淀粉，在規模相同前提下，改變堿處理氫氧化鈉的用量，進行多次實驗(見表I)，比較所得羥乙基淀粉中細菌內毒素的含量(見表2)表I氫氧化鈉用量的選擇權利要求1.，所述羥乙基淀粉以玉米淀粉為原料，按常規工藝步驟制備，具體包括酸水解、羥乙基化、粗慮、脫色、超濾，其特征在于在超濾后，使用堿處理。2.如權利要求I所述的處理羥乙基淀粉中內毒素的方法，其特征在于所述堿為強堿。3.如權利要求2所述的處理羥乙基淀粉中內毒素的方法，其特征在于所述強堿為氫氧化鈉。4.如權利要求3所述的處理羥乙基淀粉中內毒素的方法，其特征在于使用氫氧化鈉處理時，藥液中氫氧化鈉的終濃度為I. Og/L-2. 5g/L。5.如權利要求4所述的處理羥乙基淀粉中內毒素的方法，其特征在于使用氫氧化鈉處理時，藥液中氫氧化鈉的終濃度為I. 25g/L-2. Og/L。6.如權利要求1-5所述的任意，其特征在于堿處理時間控制在30分鐘至20小時。7.如權利要求6所述的處理羥乙基淀中粉內毒素的方法，其特征在于堿處理時間控制在1-4小時。8.如權利要求7所述的處理羥乙基淀粉中內毒素的方法，其特征在于堿處理時間控制在2小時。9.如權利要求1-5所述的任意，其特征在于堿處理溫度控制在15°C -40°C。10.如權利要求9所述的任意，其特征在于堿處理溫度控制在30°C -35°C。11.如權利要求1-5所述的任意，其特征在于堿處理后，使用鹽酸中和至PH4. 0-6. O。12.如權利要求11所述的任意，其特征在于堿處理后，使用鹽酸中和至PH4. 6-5. 4。13.如權利要求12所述的任意，其特征在于堿處理后，使用鹽酸中和至PH4. 8。14.如權利要求1-5所述的任意，其特征在于堿處理后，進行噴霧干燥，得羥乙基淀粉原料。15.如權利要求1-5所述的任意，其特征在于堿處理后，直接用于灌裝輸液。16.如權利要求I所述的處理羥乙基淀粉中內毒素的方法，其特征在于該方法為 (1)酸水解加純化水600體積份，加入濃鹽酸2-4體積份，攪拌均勻，加入醫用級玉米淀粉250重量份，邊攪拌邊加熱至溫度80-95°C，水解時間按照分子量要求控制在50分鐘-100分鐘； (2)羥乙基化酸水解物料攪拌冷卻的同時，加入31%氫氧化鈉溶液11重量份-14重量份，然后使溫度降溫至30°C本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種處理羥乙基淀粉中內毒素的方法，所述羥乙基淀粉以玉米淀粉為原料，按常規工藝步驟制備，具體包括酸水解、羥乙基化、粗慮、脫色、超濾，其特征在于在超濾后，使用堿處理。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：彭立志，王超，傅鋒，
申請(專利權)人：四川科倫藥業股份有限公司，
類型：發明
國別省市：