本發(fā)明專利技術(shù)描述了用于通過增加COMMD1蛋白的核定位來治療癌癥的方法，這與癌細(xì)胞增殖的降低或阻斷相關(guān)。此外，本發(fā)明專利技術(shù)涉及增加COMMD1蛋白的核定位的試劑在制備用于癌癥治療的藥物中的用途。除了其他化合物之外，所述試劑尤其可以為肽或蛋白質(zhì)。本發(fā)明專利技術(shù)還涉及從序列HARIKPTFRRLKWKKYKGKFW開始進(jìn)行肽的優(yōu)化，以增加COMMD1蛋白的核定位，并從而提高所述肽的抗腫瘤效應(yīng)。
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】
本專利技術(shù)屬于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，特別是涉及癌癥治療的生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，通過揭示出用于抗癌藥物開發(fā)的新的治療靶。所述藥物由于其更大的選擇性和效力而有助于改進(jìn)癌癥患者的目前治療。描述了用于通過COMMDl蛋白的核表達(dá)和積累來治療癌癥的方法。在肽HARIKPTFRRLKffKYKGKFff的一級結(jié)構(gòu)中所引入的化學(xué)修飾增加了 COMMDl的核定位并提高了該肽的體外和體內(nèi)抗腫瘤活性。現(xiàn)有技術(shù)盡管在癌癥治療方面有著巨大的進(jìn)展，但是由于腫瘤細(xì)胞形成對于目前的抗癌藥物的抗性，因而在開發(fā)具有新的作用方式的新的抗腫瘤試劑方面存在有大利益。由于其作為重要生物學(xué)功能的介體的作用以及其獨(dú)特的固有特性(這使它們成為特別有吸引力的治療試劑)，因而肽作為新的治療藥物仍然具有大利益。肽顯示出高的生物學(xué)活性，伴有低的毒性和高的特異性。由于這些特征而造成的益處包括增高的對于所希望的靶標(biāo)的結(jié)合特異性，使藥物-藥物相互作用最小化，和表現(xiàn)出更小的在組織中的積累，從而降低了由于中間代謝物而引起的并發(fā)癥的風(fēng)險(Vlieghe等人，2010，Drug Discovery Today, 15:40-56)。目前，存在有這樣的抗癌治療，其使用具有對于特定靶蛋白的結(jié)合選擇性的肽和/或小分子，所述靶蛋白在癌癥發(fā)展中具有重要的生物學(xué)功能。在第一種情形下，可以將這些治療導(dǎo)向抑制蛋白質(zhì)的特定功能，并且作為主要事件而引起癌細(xì)胞凋亡，例如熱休克蛋白(HSP)的抑制劑(Subbarao 等人，2004，Pharmacology & Therapeutics, 101:227-257);酪氨酸激酶的抑制劑(Garrido等人，2007，Rev Med Chil，10:1327-1332)。在大多數(shù)情況下，這些蛋白質(zhì)在惡性過程中是異常的，如果與正常組織相比較。在第二種情形下，藥物與靶蛋白相結(jié)合，所述靶蛋白在惡性過程中可以是或不是異常的(與正常組織相比較)；在這種情況下，在惡性過程中被激活的信號傳導(dǎo)途徑受到影響，例如脫氧核糖核酸(DNA)復(fù)制的抑制劑、微管裝配的抑制劑和轉(zhuǎn)錄因子NFkB的抑制劑。盡管第一種情形在特定的造血系統(tǒng)惡性腫瘤中是高度有效的，但是它們中的大多數(shù)在實(shí)體腫瘤的復(fù)雜性下具有有限的有效性。相反地，第二種情形包括一些在腫瘤學(xué)藥典中最有效和甚至最具有毒性的藥物。為此原因，需要在 尋找新藥物方面有所前進(jìn)，所述新藥物越來越是選擇性的和有效的，從而使其毒性最小化。在這個意義上，鑒定新的治療靶和了解其在癌癥發(fā)展中的作用有助于鑒定出新的藥物抗性機(jī)制，并促進(jìn)設(shè)計出保留更大的活性并可以與現(xiàn)有的藥物相組合的新藥物，從而降低這些藥物的毒性并提聞癌癥患者的生活質(zhì)量。COMMDl 蛋白，以前稱為 MURRl (van de Sluis 等人，2002，Human MolecularGenetic, 11:165-173)，屬于一個新的蛋白質(zhì)家族，其首字母縮寫為COMMD (銅代謝基因MURRl結(jié)構(gòu)域，縮寫為C0MMD)。該家族的十個蛋白質(zhì)成員在多細(xì)胞生物中是高度保守的并且遍在地表達(dá)，然而其大多數(shù)成員的生物學(xué)功能尚不知曉。該家族的主要特征是存在有保守且獨(dú)特的COMM結(jié)構(gòu)域(銅代謝Murrl結(jié)構(gòu)域)，其包含在C-末端的氨基酸殘基 110-190 之間(Burstein 等人,2005, The Journal of BiologicalChemistry, 280:22222-22232)。COMMDl牽涉各種不同的生物學(xué)過程，例如銅代謝的控制(Tao 等人，2003，Journal of Biological Chemistry, 278:41593-41596);鈉的細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸?shù)恼{(diào)節(jié)(Biasio 等人，2004，Journal of Biological Chemistry, 279:5429-5434);轉(zhuǎn)錄因子 NFkB 的抑制(Maine 等人，2007，The EMBO Journal, 26:436-447);由低氧誘導(dǎo)因子HIF-I α 所調(diào)控的基因的表達(dá)的抑制(van de Sluis 等人，2007，Molecular and CellularBiology, 27:4142-4156)。COMMDl顯現(xiàn)出與 轉(zhuǎn)錄因子NFkB的RelA(p65)亞基、與因子HIF-1 α的催化性亞基-α和與上皮鈉通道中的Delta ENaC的物理相互作用。在所有情況下，該相互作用導(dǎo)致這些“客戶”蛋白質(zhì)的降解，其通過涉及遍在蛋白化和經(jīng)由蛋白酶體的降解的機(jī)制。已證明，COMM結(jié)構(gòu)域參與蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用，不僅對于C0MMD1的“客戶”蛋白質(zhì)，而且還對于該家族的成員之間的相互作用。存在有關(guān)于C0MMD1的N-末端區(qū)域的三維結(jié)構(gòu)的提議，但還不存在關(guān)于COMM結(jié)構(gòu)域的三級結(jié)構(gòu)(Sommerhalter等人，2007, Journal of MolecularBiology, 365:715-721)。借助于遍在蛋白化和蛋白酶體降解(通過位于COMM結(jié)構(gòu)域中的一系列亮氨酸殘基)的過程，在細(xì)胞中C0MMD1的基礎(chǔ)表達(dá)受到控制(Maine等人，2009，BiochemicalJournal, 417:601-609)。最近，描述了 C0MMD1具有這樣的機(jī)制，該機(jī)制構(gòu)成通過也位于其COMM結(jié)構(gòu)域中的核輸出信號(NES)的細(xì)胞質(zhì)-細(xì)胞核轉(zhuǎn)運(yùn)。已報道，亮氨酸序列的破化和/或抑制蛋白酶體降解的試劑造成在細(xì)胞中C0MMD1的表達(dá)的增加。此外，C0MMD1中的NES序列的破壞增強(qiáng)因子NFkB和HIF-I α的轉(zhuǎn)錄活性的抑制(MulIer等人，2009，Traffic, 10:514-527)。異常的贅生性細(xì)胞過表達(dá)不同的抗凋亡蛋白質(zhì)，例如抑制凋亡的蛋白XIAP和簇集蛋白(CLU)，其加速非雄激素依賴型前列腺癌的進(jìn)展。這兩種蛋白質(zhì)都有利于C0MMD1的遍在蛋白化和蛋白酶體降解，從而促進(jìn)NFkB的激活和腫瘤細(xì)胞的存活。據(jù)報道，蛋白酶體的抑制劑，例如 MG132 (Shirley 等人，2005，Neoplasia, 7:1104-1111 ；Zhou 等人，2009, Cancer Research, 21:333-339)，具有通過抑制遍在蛋白化和蛋白酶體降解的機(jī)制的抗腫瘤效應(yīng)。與XIAP結(jié)合的化合物通過阻斷該蛋白質(zhì)對于胱天蛋白酶-3和胱天蛋白酶-9激活的抑制效應(yīng)來誘導(dǎo)凋亡(Vogler等人，Cancer Research, 2009, 69:2425-2434)。已提出，被設(shè)計用于抑制CLU的功能的干擾核糖核酸(iRNA)具有抗腫瘤效應(yīng)，通過使因子NFkB的細(xì)胞質(zhì)抑制劑(稱為I-kB)穩(wěn)定化(Zoubeidi等人，2010，Molecular CancerResearch, 8:19-30)。在國際專利申請WO 07/095867中，專利技術(shù)的實(shí)質(zhì)涉及源自LALF (鱟抗脂多糖因子)蛋白的32-51區(qū)域的肽，其中進(jìn)行了確保瓦解與細(xì)菌脂多糖(LPS)結(jié)合的能力的氨基酸置換，并且其具有抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)。這些肽之一為稱為肽L2的肽。此外，在另一個專利技術(shù)(國際申請PCT/⑶2008/000006)中，揭示了上面所提及的肽穿透入細(xì)胞中的能力。然而，在所述專利技術(shù)中，既沒有公開也沒有暗示這些肽的作用機(jī)制。本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：M·古埃拉巴萊斯皮，J·R·費(fèi)爾南德斯馬索，A·穆薩奇奧拉薩，J·希爾巴爾德斯，O·雷伊斯阿考斯塔，B·M·奧利瓦阿古雷斯，
申請(專利權(quán))人：遺傳工程與生物技術(shù)中心，
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