本發明專利技術涉及一種鹽酸環苯扎林的制備方法，屬藥物合成和有機化合物合成制備技術領域。本發明專利技術的目的是針對現有合成技術的不足，提供一種原料易得、操作簡單、高收率及高純度環苯扎林制備新方法。本發明專利技術中利用電化學方法形成自由基負離子，從而引發反應。創造性地解決了鹽酸環苯扎林制備過程中反應條件苛刻、操作不易控制及成本偏高的難題。縮短了反應周期，產品純度高、原料易得、操作簡單、高效節能，適合工業化生產。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬藥物合成和有機化合物合成制備
，涉及。
技術介紹
鹽酸環苯扎林(cyclobenzaprinehydrochloride),化學名為 5_ (3_ 二甲胺基亞丙基)二苯并環庚烯鹽酸鹽，是美國Merck公司研發的肌肉松馳劑，現已在多國上市，商品名Flexeril，臨床用于緩解肌肉痙攣及伴隨的骨骼肌劇烈疼痛。可以緩解急性肌肉骨骼疾病，扭傷等末梢受傷，而對其他結締組織所引起的不適和疼痛也有極大的功效。本品起效快，解痙作用好，不良反應小，是該類病痛的首選藥物。 鹽酸環苯扎林的制備，文獻已經報道了好幾種方法Winthrop SO, DavisMA, MyersGS, etal.New psychotropicagents. Derivatives ofdibenzo -I,4-cycloheptadiene. J Org Chem, 1962,27 :230-240 ；Vilani FJ. 5-(31 -Dimethylamino-21 -methylpropyI)dibenzocycloheptenes US,3409640. 1968-11-05. (CA1969,70 68009);陳軍、張現濤、何盛江等，鹽酸環苯扎林的合成，中國醫藥工業雜志2008,39(8)；盡管目前報道的文獻所述方法不盡相同，但大都使用了格氏反應，但格氏反應條件苛刻、危險性大、成本較高、去除繁瑣。而其它幾種改良的方法又存在反應雜質多，后處理繁雜，目標產物純度低等問題，因而都不利于工業化生產。
技術實現思路
本專利技術涉及，目的在于解決了文獻所述方法存在的主要問題，特別是免去了格氏反應，生產周期短，條件溫和，收率高且目標產物純度高。方法簡單易行，簡捷快速、高效節能、適用于工業化大生產。為了實現上述目的，本專利技術在鹽酸環苯扎林的合成過程中，利用電化學方法形成自由基負離子，從而引發反應。免去了格氏反應，同時使用了反應條件溫和的磷酸酯碳負離子作為wittig試劑，解決了鹽酸環苯扎林制備過程中反應條件苛刻、操作不易控制及成本偏高的難題。本專利技術簡單易行，簡捷快速、高效節能、適用于工業化大生產。本專利技術是以5H-二苯并環庚三烯_5_酮為起始物料,經過wittig反應得到環苯扎林，然后通入干燥氯化氫生成環苯扎林的鹽酸鹽，經無水乙醇重結晶而成純品鹽酸環苯扎林。具體為1、wittig試劑的制備向反應釜中加入50L1，3_ 二溴丙烷，攪拌，氮氣保護，然后緩慢加入含有三乙氧基磷的苯溶液，加熱回流，將溫度降到0°c。過濾，減壓濃縮至干。向其中加入含二甲基胺的無水乙醇溶液，攪拌，氮氣保護，室溫攪拌10h，減壓去除無水乙醇及過量的二甲基胺，然后以二氯甲烷稀釋并以無水硫酸鎂干燥。過濾，30°c下的氮氣流干燥后得到wittig試劑。2、環苯扎林的制備向反應爸中加入wittig試劑,加無水苯,攪拌，氮氣保護，將工作電極鉬的電位調至Wittig試劑的還原電位(-0. 85±0. 2V), O. 5小時后，將含有5kg5H-二苯并環庚三烯-5-酮的苯溶液慢慢加入反應釜中，升溫至回流，反應IOh后，水洗3次。有機相以無水硫酸鎂干燥，過濾，最后真空干燥得粗產物環苯扎林。無水乙醇重結晶得純品環苯扎林。3、鹽酸環苯扎林的制備將環苯扎林溶于無水乙醇中，攪拌下緩慢通入干燥氯化氫至PH3，有固體析出，過濾，濾餅用無水乙醇重結晶得白色晶體。本專利技術中涉及的電化學反應中使用的工作電極及輔助電極是鉬電極，參比電池是氯化銀/銀電極。本專利技術中涉及的wittig試劑為磷內鎗鹽或磷酸酯碳負離子。其中磷酸酯碳負離子可以是磷酸二乙酯、磷酸二甲酯或磷酸二異丙酯碳負離子。具體實施方式下面結合實施例對本專利技術做進一步的詳細闡述。實施例鹽酸環苯扎林的制備工藝路線如下權利要求1.，其特征在于 wittig試劑的制備向反應釜中加入50L 1,3- 二溴丙烷，攪拌，氮氣保護，然后緩慢加入含有三乙氧基磷的苯溶液，加熱回流，將溫度降到0°C，過濾，減壓濃縮至干，向其中加入含二甲基胺的無水乙醇溶液，攪拌，氮氣保護，室溫攪拌10h，減壓去除無水乙醇及過量的二甲基胺，然后以二氯甲烷稀釋并以無水硫酸鎂干燥，過濾，30°C下的氮氣流干燥后得到wittig 試劑； 環苯扎林的制備向反應釜中加入wittig試劑，加無水苯，攪拌，氮氣保護，將工作電極鉬的電位調至wittig試劑的還原電位(-0. 85 ±O. 2V), O. 5小時后，將含有5kg5H- 二苯并環庚三烯-5-酮的苯溶液慢慢加入反應釜中，升溫至回流，反應IOh后，水洗3次，有機相以無水硫酸鎂干燥，過濾，最后真空干燥得粗產物環苯扎林，無水乙醇重結晶得純品環苯扎林； 鹽酸環苯扎林的制備將環苯扎林溶于無水乙醇中，攪拌下緩慢通入干燥氯化氫至pH3，有固體析出，過濾，濾餅用無水乙醇重結晶得白色晶體。2.根據權利要求I所述的方法，其特征是電化學反應中使用的工作電極及輔助電極是鉬電極，參比電池是氯化銀/銀電極。3.根據權利要求I所述的方法，其特征是wittig試劑為磷內鎗鹽或磷酸酯碳負離子。4.根據權利要求3所述的方法，其中磷酸酯碳負離子可以是磷酸二乙酯、磷酸二甲酯或磷酸二異丙酯碳負離子。全文摘要本專利技術涉及，屬藥物合成和有機化合物合成制備
本專利技術的目的是針對現有合成技術的不足，提供一種原料易得、操作簡單、高收率及高純度環苯扎林制備新方法。本專利技術中利用電化學方法形成自由基負離子，從而引發反應。創造性地解決了鹽酸環苯扎林制備過程中反應條件苛刻、操作不易控制及成本偏高的難題。縮短了反應周期，產品純度高、原料易得、操作簡單、高效節能，適合工業化生產。文檔編號C07C209/68GK102942489SQ20121044374公開日2013年2月27日 申請日期2012年10月26日 優先權日2012年10月26日專利技術者王明剛, 任莉, 陳陽生, 孫桂玉, 劉曉霞, 翟翠云 申請人:青島正大海爾制藥有限公司本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種鹽酸環苯扎林的制備方法，其特征在于：wittig試劑的制備：向反應釜中加入50L?1，3?二溴丙烷，攪拌，氮氣保護，然后緩慢加入含有三乙氧基磷的苯溶液，加熱回流，將溫度降到0℃，過濾，減壓濃縮至干，向其中加入含二甲基胺的無水乙醇溶液，攪拌，氮氣保護，室溫攪拌10h，減壓去除無水乙醇及過量的二甲基胺，然后以二氯甲烷稀釋并以無水硫酸鎂干燥，過濾，30℃下的氮氣流干燥后得到wittig試劑；環苯扎林的制備：向反應釜中加入wittig試劑，加無水苯，攪拌，氮氣保護，將工作電極鉑的電位調至wittig試劑的還原電位(?0.85±0.2V)，0.5小時后，將含有5kg5H?二苯并[a，d]環庚三烯?5?酮的苯溶液慢慢加入反應釜中，升溫至回流，反應10h后，水洗3次，有機相以無水硫酸鎂干燥，過濾，最后真空干燥得粗產物環苯扎林，無水乙醇重結晶得純品環苯扎林；鹽酸環苯扎林的制備：將環苯扎林溶于無水乙醇中，攪拌下緩慢通入干燥氯化氫至pH3，有固體析出，過濾，濾餅用無水乙醇重結晶得白色晶體。
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：王明剛，任莉，陳陽生，孫桂玉，劉曉霞，翟翠云，
申請(專利權)人：青島正大海爾制藥有限公司，
類型：發明
國別省市：
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