本發明專利技術涉及一種以1-氯-3，5-二甲基金剛烷為起始原料合成的藥物——鹽酸美金剛。目前制備鹽酸美金剛的合成方法很多，如尿素法、消化催化還原法、乙酰胺法、乙腈法，不同程度的存在溴化物與尿素反應溫度高、時間長、環境污染大等問題。本發明專利技術的目的是研制一種藥物鹽酸美金剛的合成工藝。技術方案：以1-氯-3，5-二甲基金剛烷為起始原料，以甲酰胺為胺化劑，進行胺化反應生成關鍵中間體1-甲酰胺-3，5-二甲基金剛烷，再與濃鹽酸水解，成鹽真空干燥得到鹽酸美金剛。本發明專利技術的效果：用甲酰胺和1-氯-3，5-二甲基金剛烷反應，縮短反應時間降低反應溫度，提供了較高的產品收率和純度，產品收率76％以上，純度99％以上。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及一種藥物鹽酸美金剛的合成工藝，專指以I-氯-3，5- 二甲基金剛烷為起始原料合成的鹽酸美金剛。
技術介紹
老年癡呆癥(Alzheimer disease,阿爾茨海默癥,簡稱AD)是老年人的常見病之一，主要表現為記憶力減弱及識別能力障礙等，是一種漸進性的神經功能退化性失調。2010年全世界有超過3千5百萬阿爾茨海默病患者，中國有超過I千5百萬患者。人口老齡化使患者增加，2020年每85人會有I個患者，目前還沒有藥可以有效治療老年癡呆，死亡率逐年升高。從2000年到2008年期間，主要疾病死亡率都在下降，只有老年癡呆癥死亡率在大大上升。2010年在世界主要市場(歐美)銷售額為70億美元，2015年預計為120億美 元，以10%的速率增長。隨著社會的發展，人口老齡化速度正在加快，早老性癡呆癥的發病率在65歲左右的老年人中約占10%，或有6000多萬人患有不同種類的癡呆癥，在85歲以上的老年人中約占47%，已經成為繼心臟病、腫瘤和腦卒中之后的第四號殺手。目前，歐洲、日本和美國60歲以上的人口中有20%以上的人患有此病。據預測，到2020年癡呆癥病人將增加50%，使病人的總數翻番。我國近幾年此病的發病率也在不斷增加。鹽酸美金剛的化學名是3，5_ 二甲基三環癸_1_胺鹽酸鹽，由德國Merz公司研發已在德國上市，并已在美國、德國、澳大利亞、韓國、巴基斯坦等國家上市。該藥是第一個在治療AD和血管性癡呆方面有顯著療效的藥物，也是唯一一個開發用于阿爾茨海默病的NMDA拮抗劑。該藥是非競爭性的、中等強度快速電壓門控的NMDA受體拮抗劑，能阻斷細胞內鈣的超載并抑制興奮性氨基酸的興奮毒性，臨床研究證實其對血管型癡呆、阿爾茨海默癡呆和艾滋病型癡呆均有良好療效，因而具有巨大的經濟和社會效益潛力。目前制備鹽酸美金剛的合成方法很多，在國內申請專利的合成方法有如下幾種方法I :尿素法之一授權公告號CNl2640權利要求1.鹽酸美金剛的合成，其特征在于；以I-氯-3，5-二甲基金剛烷為起始原料，甲酰胺為胺化劑進行胺化反應，生成關鍵中間體I-甲酰胺基_3，5-二甲基金剛烷，然后再使用濃鹽酸水解，成鹽，生成目標產物鹽酸美金剛。其合成路線為2.根據權利要求I所述鹽酸美金剛的合成，其特征在于使用甲酰胺為胺化劑，萃取使用溶劑為氯仿。3.根據權利要求I所述鹽酸美金剛的合成，其特征在于1-氯_3，5-二甲基金剛烷與甲酰胺的摩爾比為I : 25-26;甲酰胺即參與反應同時也做為溶劑。4.根據權利要求I所述鹽酸美金剛的合成，其特征在于用濃鹽酸水解，成鹽得鹽酸美金剛。5.根據權利要求I所述鹽酸美金剛的合成，其特征在于其所述濃鹽酸濃度為36% -38%。6.根據權利要求I所述鹽酸美金剛的合成，其特征在于將購得或者上述自制的I-氯-3，5-二甲基金剛烷(取10g，0.050mol)和甲酰胺(50mL, I. 25mo I)混合，加熱，在150 V反應8小時，后降溫至室溫，加入(TC的冰水30ml，然后加入70mL氯仿萃取，分離出有機相，干燥，濃縮產生白色固體，真空35°C干燥得I-甲酰胺基-3，5-二甲基金剛烷(lO.g)。收率96%，純度(98. 85% GC)。將其加入到80mL濃度為36% -38%的濃鹽酸中，加熱到100°C回流7h，后反應溶液冷卻，室溫攪拌2h，有白色固體產生，抽濾，真空50°C干燥得鹽酸美金剛(8. 4g)純度(99. 85% GC)，總收率76. 8%07.根據權利要求I所述鹽酸美金剛的合成，其特征在于將(10g，0.05mol)l-氯-3，5-二甲基金剛烷和(51mL，I. 30mol)甲酰胺混合，加熱至150°C反應8小時，降溫至室溫，力口入(TC的冰水30ml，氯仿70mL，萃取，分離出有機相，無水硫酸鈉干燥。濃縮產生白色固體，真空35°C干燥得I-甲酰胺基-3，5-二甲基金剛烷(9.9g)。收率95%，純度(99. 7% GC)。將其繼續加入到80mL濃鹽酸中，加熱100°C回流7h，反應溶液冷卻，室溫攪拌2h，有白色固體產生，抽濾，真空50°C干燥得鹽酸美金剛(8. 3g)純度(99. 8% GC)總收率76. 5%。8.根據權利要求I所述鹽酸美金剛的合成，其特征在于將(20g，0.IOmoDl-氯-3，5- 二甲基金剛烷和甲酰胺(IOOmL，2. 50moI)混合，加熱，在150°C反應8小時，后加入(TC的冰水70ml，氯仿IOOmL萃取，分離出有機相，無水硫酸鈉干燥，濃縮得白色固體，真空35°C干燥得I-甲酰胺基-3，5-二甲基金剛烷(20. 2g)。收率97.1%，純度(98.9%GC)。將其加入到190mL濃鹽酸中，加熱到100°C回流7h，反應溶液冷卻，室溫攪拌2h，有白色固體產生，抽濾，真空50°C干燥得鹽酸美金剛(16. 8g)純度(99. 85% GC)，總收率77. 6%。9.根據權利要求I所述鹽酸美金剛的合成，其特征在于將(20g，0.IOmoDl-氯-3，5-二甲基金剛烷和甲酰胺(100mL，2. 50mol)混合，加熱，在100。。反應10小時，后加入(TC的冰水70ml，氯仿IOOmL萃取，分離出有機相，無水硫酸鈉干燥，濃縮得白色固體，真空35°C干燥得I-甲酰胺基_3，5- 二甲基金剛烷(20g)。收率96%，純度(98. % GC)。將其加入到160mL濃鹽酸中，加熱到100°C回流7h，反應溶液冷卻，室溫攪拌2h，有白色固體產生，抽濾，真空50°C干燥得鹽酸美金剛(16. 8g)純度(99. 8% GC)，總收率77%。10.根據權利要求I或9所述鹽酸美金剛的合成，其特征在于胺化反應溫度為IOO0C -150°C之間，反應時間為6-8小時。全文摘要本專利技術涉及一種以1-氯-3，5-二甲基金剛烷為起始原料合成的藥物——鹽酸美金剛。目前制備鹽酸美金剛的合成方法很多，如尿素法、消化催化還原法、乙酰胺法、乙腈法，不同程度的存在溴化物與尿素反應溫度高、時間長、環境污染大等問題。本專利技術的目的是研制一種藥物鹽酸美金剛的合成工藝。技術方案以1-氯-3，5-二甲基金剛烷為起始原料，以甲酰胺為胺化劑，進行胺化反應生成關鍵中間體1-甲酰胺-3，5-二甲基金剛烷，再與濃鹽酸水解，成鹽真空干燥得到鹽酸美金剛。本專利技術的效果用甲酰胺和1-氯-3，5-二甲基金剛烷反應，縮短反應時間降低反應溫度，提供了較高的產品收率和純度，產品收率76％以上，純度99％以上。文檔編號C07C209/62GK102942490SQ201210519140公開日2013年2月27日 申請日期2012年12月2日 優先權日2012年12月2日專利技術者王宇, 杜小英 申請人:陜西方舟制藥有限公司本文檔來自技高網...
【技術保護點】
鹽酸美金剛的合成，其特征在于；以1?氯?3，5?二甲基金剛烷為起始原料，甲酰胺為胺化劑進行胺化反應，生成關鍵中間體1?甲酰胺基?3，5?二甲基金剛烷，然后再使用濃鹽酸水解，成鹽，生成目標產物鹽酸美金剛。其合成路線為：具體步驟：A、化合物1?氯?3，5?二甲基金剛烷與甲酰胺混合摩爾比為1∶25?26，在常壓下、溫度為100℃?150℃的條件下反應8?10小時，反應結束后加0℃的冰水，(其量為3.5?5倍的1?氯?3，5?二甲基金剛烷)。然后加氯仿萃取，分離出有機相，濃縮產生白色固體，過濾，真空干燥得化合物1?甲酰胺基?3，5?二甲基金剛烷；B、將化合物1?甲酰胺基?3，5?二甲基金剛烷加入到濃鹽酸中，加熱100℃反應7h，反應溶液冷卻，室溫攪拌2h，有白色固體產生，過濾，真空干燥得鹽酸美金剛。FSA00000819434500011.tif
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：王宇，杜小英，
申請(專利權)人：陜西方舟制藥有限公司，
類型：發明
國別省市：
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