一種伊潘立酮的雜質(zhì)及其制備方法技術(shù)

本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)涉及一種伊潘立酮的雜質(zhì)及其制備方法，該雜質(zhì)為1-(3-(4-乙酰基-2-甲氧基苯氧基)丙基)-4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)哌啶-N-氧化物（式I化合物）以及該雜質(zhì)作為伊潘立酮質(zhì)量控制參照標(biāo)準(zhǔn)品的用途和伊潘立酮及其雜質(zhì)的測(cè)試方法。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專(zhuān)利技術(shù)屬于化學(xué)及分析領(lǐng)域，具體涉及，以及該雜質(zhì)作為伊潘立酮質(zhì)量控制參照標(biāo)準(zhǔn)品的用途和伊潘立酮及其雜質(zhì)的測(cè)試方法。
技術(shù)介紹
精神分裂癥(schizophrenia)是以基本個(gè)性改變,思維、情感、行為的分裂,精神活動(dòng)與環(huán)境的不協(xié)調(diào)為主要特征的一類(lèi)最常見(jiàn)的精神病。據(jù)世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)表明，在各種重性精神病的患病率中仍以精神分裂癥最高，影響全球7%。的成年人，主要是15-35歲的人群。精神分裂癥嚴(yán)重?fù)p害勞動(dòng)力，對(duì)個(gè)人發(fā)展及家庭乃至社會(huì)產(chǎn)生深遠(yuǎn)的不良影響。隨著近十幾年來(lái)，國(guó)內(nèi)精神分裂癥患病率已經(jīng)表現(xiàn)出上升趨勢(shì)，據(jù)2002年我國(guó)衛(wèi)生部的通報(bào)， 我國(guó)精神分裂癥患者約有800萬(wàn)人，每年新增患病人數(shù)15萬(wàn)人，到2006年將增加到860萬(wàn)人左右。2006年，抗精神分裂癥藥物在全球市場(chǎng)的銷(xiāo)售額達(dá)162億美元，成為全球第五大治療藥物類(lèi)別。目前，帶動(dòng)抗精神分裂癥藥物市場(chǎng)成長(zhǎng)的主要是第二代非典型抗精神病藥，該類(lèi)藥物效果較好，但仍然存在一定的副作用，依從性很差。從而需要進(jìn)一步開(kāi)發(fā)不良反應(yīng)少的有效新藥來(lái)提高患者的服藥依從性。伊潘立酮就是在第二代抗精神病藥的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步降低了用藥后的毒副作用和個(gè)體用藥特殊化方面取得了較好效果。尤其是在錐體外系不良反應(yīng)(EPS)和靜坐不能、體重、代謝參數(shù)和催乳素水平方面顯示出良好的安全性；對(duì)特殊群體有好的靶向性，適合個(gè)體化給藥，有望成為該類(lèi)藥物中新的首選藥物。它有可能成為治療精神分裂癥的第一個(gè)基因靶向性藥物，可以結(jié)合基因診斷用于那些精神分裂癥高風(fēng)險(xiǎn)患者。伊潘立酮于2010年I月11日在美國(guó)上市,商品名是Fanapt。伊潘立酮有望成為該領(lǐng)域藥物里面“重磅炸彈”級(jí)藥物之一。伊潘立酮的化學(xué)名稱(chēng)是I- 丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮，其結(jié)構(gòu)式如下圖所示O O——N[IFiYo t- SSS .............. fc-ja —專(zhuān)利US5776963、EP402644公開(kāi)了伊潘立酮的制備方法，其合成路線(xiàn)如下以6-氟-3- (4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑鹽酸鹽(式II化合物)為起始原料，與I-乙酮(式III化合物)發(fā)生N-烷基化反應(yīng)，得到伊潘立酮，權(quán)利要求1.一種式I化合物，2.一種制備式I化合物的方法，包括在至少一種有機(jī)溶劑中，用至少一種氧化劑氧化伊潘立酮，得到式I化合物，3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中有機(jī)溶劑為乙腈或N，N-二甲基甲酰胺。4.如權(quán)利要求2所述的方法，其中氧化劑選自過(guò)氧化氫、叔丁基過(guò)氧化氫、間氯過(guò)氧苯甲酸和過(guò)氧乙酸。5.式I化合物在測(cè)定伊潘立酮及其雜質(zhì)中作為參照品的用途。6.一種測(cè)定伊潘立酮及其雜質(zhì)的方法，包括 (1)提供一種伊潘立酮樣品； (2)提供一種已知量和/或特性的式I化合物、式II化合物、式III化合物或/和式IV化合物作參照樣品；(3)用HPLC法分別測(cè)定(I)的伊潘立酮樣品和/或(2)的參照品，確定伊潘立酮樣品中式I化合物、式II化合物、式III化合物或/和式IV化合物的存在或/和量和/或伊潘 立酮的量7.如權(quán)利要求6所述的方法，所述的HPLC法包括外標(biāo)法或內(nèi)標(biāo)法。8.如權(quán)利要求6所述的方法，所述的確定包括根據(jù)伊潘立酮樣品和參照樣品的測(cè)試結(jié)果對(duì)比或計(jì)算式I化合物、式II化合物、式III化合物或/和式IV化合物在伊潘立酮樣品中的存在和/或量。9.如權(quán)利要求8所述的方法，該方法為提供一種式I化合物、式II化合物、式III化合物或/和式IV化合物作參照樣品，通過(guò)HPLC法對(duì)比測(cè)試得出與伊潘立酮的相對(duì)保留時(shí)間和校正因子；提供一種伊潘立酮樣品，用相同條件的HPLC測(cè)試；根據(jù)測(cè)試結(jié)果及相對(duì)保留時(shí)間和校正因子計(jì)算式I化合物、式II化合物、式III化合物或/和式IV化合物在伊潘立酮樣品中的存在和/或量。10.如權(quán)利要求6所述的方法，該方法進(jìn)一步包括提供一種式I化合物、式II化合物、式III化合物或/和式IV化合物作參照樣品，用HPLC測(cè)試；提供一種伊潘立酮樣品，用相同條件的HPLC測(cè)試；在伊潘立酮樣品中定量加入式I化合物、式II化合物、式III化合物或/和式IV化合物，用相同條件的HPLC測(cè)試；根據(jù)測(cè)試結(jié)果計(jì)算式I化合物、式II化合物、式III化合物或/和式IV化合物在伊潘立酮樣品中的存在和/或量。全文摘要本專(zhuān)利技術(shù)涉及，該雜質(zhì)為1-(3-(4-乙酰基-2-甲氧基苯氧基)丙基)-4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)哌啶-N-氧化物(式I化合物)以及該雜質(zhì)作為伊潘立酮質(zhì)量控制參照標(biāo)準(zhǔn)品的用途和伊潘立酮及其雜質(zhì)的測(cè)試方法。文檔編號(hào)C07D413/04GK102952123SQ20111024073公開(kāi)日2013年3月6日 申請(qǐng)日期2011年8月22日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月22日專(zhuān)利技術(shù)者謝峰, 姜芬, 龔恒源, 石瑞娜, 鄧杰, 羅杰, 葉文潤(rùn) 申請(qǐng)人:重慶醫(yī)藥工業(yè)研究院有限責(zé)任公司本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種式Ⅰ化合物，。796139dest_path_image001.jpg

【技術(shù)特征摘要】

【專(zhuān)利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：謝峰，姜芬，龔恒源，石瑞娜，鄧杰，羅杰，葉文潤(rùn)，
申請(qǐng)(專(zhuān)利權(quán))人：重慶醫(yī)藥工業(yè)研究院有限責(zé)任公司，
類(lèi)型：發(fā)明
國(guó)別省市：