本發明專利技術涉及一種制備伊潘立酮的新方法，伊潘立酮為抗非典型性精神分裂藥物。本發明專利技術以6-氟-3-（4-哌啶基）-1,2-苯并異惡唑或其鹽形式和3-甲氧基-4-羥基苯乙酮為主要起始原料，經羥基上的酰基化和取代成醚共兩步反應得到伊潘立酮，該工藝路線，副產物少，產率高，中間體及終產品質量可控，利于工業化生產。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于醫藥化工領域。本專利技術涉及抗精神藥物伊潘立酮的新合成方法。伊潘立酮的化學名為1-[4-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮，它具有抗非典型性精神分裂癥的醫藥用途。
技術介紹
伊潘立酮是一種新型非典型性精神分裂癥的治療藥物，于2009年在美國上市。制備伊潘立酮的方法主要有以下兩種:1982年，US4355037最早公布了伊潘立酮相似物的合成方法，如附圖1所示；CN101735208 (A)公布了，基于合成類似物方法的，伊潘立酮的詳細合成方法，如附圖2所示。此類方法的特點是:通過強堿作用下的環合得到最終產品，環合為最后一步反應，能提高了反應的區域選擇性，減少副產物。但是環合反應收率較低(58%)，作為最后一步反應將極大增加合成的成本；同時強堿條件下，不利于產物的穩定和最終產品的質量控制。 1995年J.T.Strupczewski等公布了伊潘立酮及一系列伊潘立酮類似物的合成方法(Journal of Medicinal Chemistry, 1995，Vol.38，1119-1131),如附圖 3 所示。該工藝特征為:由，3-甲氧基-4-羥基苯乙酮與1-溴-3-氯丙烷反應得到3-甲氧基-4- (3-氯-1-丙基)苯乙酮和3-甲氧基-4- (3-溴-1-丙基)苯乙酮的混合物，再與6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并異惡唑鹽酸鹽，在N，N- 二甲基甲酰胺和乙腈的混合溶劑中，K2CO3催化下，反應得伊潘立酮粗品，柱分離得到純品。在EP0402644、EP0542136和EP0612318等專利中也公布了相似的合成方法。該工藝路線，采用了聚合式的合成路線，極大提高原子經濟性。但是該工藝在制備3-甲氧基-4- (3-氯-1-丙基)苯乙酮時，采用了具有區位選擇性的取代反應，該反應區位選擇性不夠強，需用1-溴-3-氯丙烷較大的過量才能實現較好選擇性。反應副產物多，分離難度增加，增加經濟成本。
技術實現思路
本專利技術在原有的實驗技術上，進行創新，提供一種副產物更少，產率更高的伊潘立酮的制備方法，本專利技術制備過程中，沒有難以分離提純的中間體，所的中間體均可通過重結晶精制；本工藝路線中，每步反應中的反應物都僅有一個絕對優勢的反應位點，反應專一，中間體及最終產品質量可控，伊潘立酮經精制后含量及純度皆較優。本專利技術以市 售的6-氟-3- (4_哌啶基)_1，2_苯并異惡唑或其鹽形式和自制的3-甲氧基-4- (3-羥基-1-丙氧基)苯乙酮為主要原料經羥基上的磺酰化和N上的取代共兩步反應得到伊潘立酮粗品，經重結晶脫色得到純度及含量達到99.5%以上的白色結晶性粉末，具體工藝路線見說明書附圖4。自制的3-甲氧基-4- (3-輕基-1-丙氧基)苯乙酮的制備方法如US20020042112所公布:以3-溴-1-丙醇和3甲氧基_4_羥基苯乙酮為原料，加入K2CO3和碘化鉀,在丙酮或者乙腈中回流反應。附圖說明附圖1為最早的伊潘立酮類似物的合成路線圖 附圖2為以環合反應為特征的伊潘立酮合成路線圖 附圖3為伊潘立酮的聚合式合成路線圖 附圖4為本專利技術工藝路線圖具體實施例方式實施例1伊潘立酮(I )的制備方法I 將3-甲氧基-4-(3-輕基丙氧基)苯乙酮30.0g (134mmol)溶于150ml 二氯甲烷中，冰鹽浴冷卻，t=_ I (TC，加入27.0g三乙胺(268mmol)，攪拌下，加入28.1g對甲基苯磺酰氯(147.4mmol)，攪拌，保持溫度在-2_10°C之間，8小時后，反應完全，加入IOOml水，6mol/L鹽酸水溶液調節PH=2，分液，有機層用120ml飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，分層，保留有機相，減壓濃縮得淡黃色固體，加入乙酸乙酯50ml，加熱溶解，加入150ml石油醚，析出固體，過濾，干燥得到類白色固體3-(2-甲氧基-4-乙?；窖趸?-1-丙醇對甲苯磺酸酯48g，產率為 96%，熔點 94.7-96.4°C。將上一步中得到的3-(2-甲氧基-4-乙酰基苯氧基)_1_丙醇對甲苯磺酸酯34.0g (89.8mmol)和23.0g 6-氟-3-(4-哌啶基)_1，2苯并異噁唑鹽酸鹽(89.6mmol)共同懸浮于320ml乙腈和80mlN, N 二甲基甲酰胺的混合溶劑中，并加入15g碳酸鉀和1.7g碘化鉀，加熱，溫度8(T85°C反應，TLC檢測，8小時，反應完全。停止加熱，趁熱過濾，濾液減壓濃縮，得到淡黃色固體，加入乙醇150ml加熱回流，稍冷，加入2g活性碳，煮沸，趁熱過濾，冷卻至室溫，析出白色固體，過濾，乙醇洗滌，干燥，得到白色結晶性粉末36.2g ，產率為94.9%,熔點121.0-123.(TC. 1H-NMR: δ 2.08(m, 6H, 3CH2), 2.20 (m, 2H, CH2), 2.59 (s, 3H, CH3), 2.60 (t, J=I0.0Hz，2H, CH2) , 3.07 (t,J=3.08 Hz，2H，CH2), 3.099 (s, 1H, CH), 3.92 (s, 3H, CH3)，4.19 (t, J=6.64Hz, 2H, CH2), 6.94 (d, J=4.16 Hz, 1H, H-Ph), 7.05(td, J=8.84 Hz, 1H, H-Ph), 7.23 (dd, J=4.24 Hz, 1H,H-Ph), 7.53 (d, J=0.94 Hz, 1H, H-Ph), 7.56 (dd, J=4.16 Hz, 1H, H-Ph )7.69 (q, J=5.12Hz, 1H, H-Ph)實施例2伊潘立酮(I)的制備方法2實施例1中得到的3-(2-甲氧基-4-乙?；窖趸?-1_丙醇對甲苯磺酸酯5.2g (13.7mmol)和3.01g6_氟-3-(4-哌唳基)-1, 2苯并異卩惡唑共同懸浮于50ml乙腈和10mlN，N二甲基甲酰胺組成的混合溶劑中，加入2.31g碳酸鉀和0.26g碘化鉀，加熱，保持溫度35-45°C反應20小時。停止加熱，減壓濃縮出去大部分乙腈，加入20ml水溶解固體，再加入二氯甲烷25ml萃取，有機相濃縮，得近白色固體，35ml乙醇重結晶，得5.2g白色結晶性粉末，產率88.9%ο實施例3伊潘立酮(I )的制備方法3 實施例1中得到的3-(2-甲氧基-4-乙?；窖趸?-1-丙醇對甲苯磺酸酯5.0g(13.7mmol)和3.52g6_氟-3-(4-哌唳基)_1，2苯并異B,惡唑鹽酸鹽(13.7mmol)共同懸浮于30ml乙腈和30mlN，N 二甲基甲酰胺組成的混合溶劑中，加入2.31g碳酸鉀，加熱，保持溫度85-90°C反應12小時。停止加熱，減壓濃縮出去大部分乙腈，加入40ml水溶解固體，再加入二氯甲烷30ml萃取，有機相用30ml X 3水洗滌，有機相濃縮，得近淡黃色液體，加入乙醇30ml，加熱溶解，冷卻，析晶，過濾，乙醇洗滌，干燥，得4.32g淺黃色結晶性粉末，產率74.8%ο實施例4 3-(2-甲氧基_4_乙?；窖趸?-1-丙醇乙酸酯的制備 將3-甲氧基-4-(3-輕基丙氧基)苯乙酮5.0g (22.3mmol)溶于30ml 二氯甲烷中，冰鹽浴冷卻，t=-20°C，加本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種制備伊潘立酮的中間體如式（Ⅰ）。955001dest_path_image001.jpg
【技術特征摘要】
1.一種制備伊潘立酮的中間體如式(I )。2.權利要求1中，式(I)與6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異惡唑或其鹽形式反應，制備伊潘立酮，反應方程式...
【專利技術屬性】
技術研發人員：葛亞伯，洪建輝，黃志冠，
申請(專利權)人：海南康虹醫藥科技開發有限公司，
類型：發明
國別省市：
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