轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療制造技術(shù)

本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)涉及轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療，具體地涉及抗EpCAM抗體生產(chǎn)用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的藥物的用途。本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)進(jìn)一步涉及治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的方法，其包括施用所述抗EpCAM抗體。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專(zhuān)利技術(shù)涉及抗EpCAM抗體制備用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的藥物的用途。本專(zhuān)利技術(shù)還涉及治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的方法，包括施用所述的抗EpCAM抗體。
技術(shù)介紹
乳腺癌是婦女最常見(jiàn)的癌癥,并且是婦女癌癥死亡的第二大原因。2001年，在美國(guó) 乳腺癌的發(fā)病率為90-100/100，000，在歐洲發(fā)病率為50-70/100，000。世界范圍內(nèi)該疾病的發(fā)病率正在增長(zhǎng)。乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)因素包括人種(race)、年齡和腫瘤抑制基因BRCA-I和-2以及P53中的突變。酗酒、富含脂肪的飲食、缺乏鍛煉、外源的絕經(jīng)后激素和電離輻射也增加滋生乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。雌激素受體和孕激素受體陰性乳腺癌(分別為“ER-”和“PR-”)，較大腫瘤尺寸、細(xì)胞學(xué)高度病變(high grade cytology)和低于35歲的年齡與不良預(yù)后(badprognosis)相關(guān)(Goldhirsch 等(2001) · J. Clin. Oncol. 19:3817-27)。2005 年，估計(jì)將診斷出212，000例浸潤(rùn)性(invasive)乳腺癌的新病例和58，000例非浸潤(rùn)性乳腺癌的新病例，其中預(yù)期將有40，000名婦女死于乳腺癌。乳腺癌通常可以分為幾個(gè)主要階段早期的、局部晚期的(locally advanced),局部復(fù)發(fā)的和轉(zhuǎn)移性的。早期乳腺癌包括非浸潤(rùn)性乳腺癌，例如小葉原位癌(lobularcarcinoma in situ) ( “LCIS”)和導(dǎo)管原位癌(ductile carcinoma in situ, “DCIS，，)。最通常地，根據(jù)腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(Tumor Node Metastasis,“TNM”)分類(lèi)系統(tǒng)將乳腺癌分期，該分類(lèi)系統(tǒng)由美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(the American Joint Committee on Cancer) (AJCC癌癥分期手冊(cè)，第6版)提供。!分類(lèi)系統(tǒng)定義了乳腺癌的7個(gè)不同的階段0、Ι、ΙΙΑ、ΙΙΒ、IIIA、IIIB和IV。階段O、I和階段II的亞類(lèi)通常與早期乳腺癌有關(guān)。階段III以及階段II的亞類(lèi)通常與晚期乳腺癌有關(guān)。階段IV通常與轉(zhuǎn)移性乳腺癌有關(guān)。有關(guān)乳腺癌的 Μ分類(lèi)的更多詳細(xì)信息示于圖I。可以通過(guò)實(shí)體瘤中應(yīng)答評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(“RECIST”)(Therasse等(2000). J. Natl. Cancer Inst. 92:205-16)測(cè)量和監(jiān)測(cè)腫瘤大小。早期乳腺癌的5-年存活預(yù)后通常超過(guò)60%，而對(duì)于晚期乳腺癌，該數(shù)目跌至40-60%之間。對(duì)于轉(zhuǎn)移性乳腺癌5-年存活預(yù)后通常約15%。乳腺癌遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的最常見(jiàn)部位包括肺、肝臟、骨骼、淋巴結(jié)、皮膚和CNS(腦)。一旦轉(zhuǎn)移性乳腺癌已被確診，可預(yù)期患者平均再活18-24個(gè)月。轉(zhuǎn)移性乳腺癌不大可能治愈，治療該系統(tǒng)性疾病的方式本質(zhì)上大多是減緩性的(palliative)。以上強(qiáng)調(diào)了乳腺癌治療尤其是轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中的新進(jìn)展的重要性。當(dāng)前治療乳腺癌包括轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療選擇包括手術(shù)(例如切除術(shù)、自體骨髓移植)、放射療法、化療(例如蒽環(huán)類(lèi)諸如多柔比星(doxorubicin)、燒化劑例如環(huán)磷酰胺和絲裂霉素C(mitomycin C)、紫杉燒例如紫杉醇(paclitaxel)和多西紫杉醇(docetaxel)、抗代謝物例如卡培他濱(capecitabine)、微管抑制劑例如長(zhǎng)春堿諾維本(naveIbine)、內(nèi)分泌治療(例如抗雌激素藥諸如他莫昔芬(tamoxifen)、孕酮例如醋酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate)和醋酸甲地孕酮(megastrol acetate)、芳香酶抑制劑(aromatase inhibitor)例如氨魯米特(aminoglutethamide)和來(lái)曲唑(Ietrozole))和生物制劑(例如細(xì)胞因子、免疫治療劑諸如單克隆抗體)。最常見(jiàn)地，通過(guò)一種化療劑(最有效的藥物包括環(huán)磷酰胺、多柔比星、諾維本、卡培他濱和絲裂霉素C)或者化療劑與內(nèi)分泌治療的組合來(lái)治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌。乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理方法是手術(shù)去除腫瘤并根據(jù)腫瘤階段和風(fēng)險(xiǎn)因素在激素治療或化療之前或之后進(jìn)行放射治療。可以通過(guò)輔助化療或激素療法治療處于階段I至階段IIIA(見(jiàn)下文，和圖I)的患者。對(duì)于患有不宜手術(shù)的浸潤(rùn)性階段IIIB疾病或階段IV轉(zhuǎn)移性乳腺癌的患者，化療僅僅減輕所述癥狀。 最近已發(fā)現(xiàn)紫杉烷和蒽環(huán)類(lèi)顯著提高乳腺癌患者的存活率。卡培他濱(Xeloda ,卡培他濱，Roche Ltd Summary of Product Characteristics (產(chǎn)品特征概述))已被批準(zhǔn)用于細(xì)胞毒性化學(xué)療法已經(jīng)失敗的患者中第二線(second-line)或更高級(jí)的治療，所述細(xì)胞毒性化學(xué)治療劑包括蒽環(huán)類(lèi)和/或紫杉烷，尤其是由于其低毒性和口服制劑(O，Shaughnessy(2002). Oncology 16:17-22)。然而，盡管這些改善的治療特征(modalities)，但晚期乳腺癌患者的存活率仍然很低，化學(xué)療法僅僅是減緩性的。單克隆抗-Her-2/neu抗體曲妥單抗(trastuzumab) (Herceptin ,曲妥單抗，Roche, Ltd :產(chǎn)品特征概述，2002年3月)是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療乳腺癌患者的生物學(xué)靶向治療劑，其中所述乳腺癌患者的腫瘤過(guò)表達(dá)Her-2/neu。它與紫杉醇組合，在同一患者群體中作為單一作用劑被稱為轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的第一線(first-line)治療以及被稱為第二線或更高級(jí)的治療(Cardoso 等(2002) · Clin. Breast Cancer 3:258-9 ;Tan_Chiu 和Piccart (2002). Oncology 63:57-63)。然而，只有小部分乳腺癌患者(大約20%)高水平過(guò)表達(dá)Her2/neu,因此適于用該抗體治療。因此，開(kāi)發(fā)新抗癌藥(尤其是用于治療曲妥單抗不顯示效果的(not indicated)乳腺癌患者的新抗癌藥)是重要的醫(yī)學(xué)需要。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
一種有前景的免疫治療劑是人抗體，在其重鏈可變區(qū)包含如SEQ ID NO. 3、4和5列出的氨基酸序列，和/或在其輕鏈可變區(qū)包含如SEQ ID NO. 6、7和8列出的氨基酸序列。下文中將該抗體稱為“Anti-EpCAM”，并且進(jìn)一步分別用如SEQ ID NO. I和2列出的其重鏈和輕鏈中的氨基酸序列表征。該抗體結(jié)合上皮細(xì)胞粘附分子(epithelial cell adhesionmolecule，“EpCAM”，也稱為 17-1A 抗原、KSA、EGP40、GA733-2、ks 1-4 和 esa)。EpCAM 是高度保守的表面糖蛋白，其在不同起源的許多癌(包括乳腺癌)中過(guò)表達(dá)。在組織微陣列上利用敏感性免疫組織化學(xué)染色測(cè)試方法分析來(lái)自3722名結(jié)腸、胃、肺、卵巢或前列腺癌患者的腫瘤樣品的EpCAM表達(dá)。全部腫瘤樣品中超過(guò)88%報(bào)告了中度至強(qiáng)的EpCAM表達(dá)，卵巢癌中為94%,結(jié)腸癌中為94%,胃癌中為92%,前列腺癌中為90%,肺癌中為71%。這些結(jié)果證實(shí)EpCAM常常存在于上皮腫瘤細(xì)胞中，突出了 Anti-EpCAM作為潛在的診斷和治療靶標(biāo)。在原發(fā)性乳腺癌腫瘤的兩項(xiàng)研究中，分別是384個(gè)切片中36%顯示強(qiáng)的EpCAM表達(dá)(Tandon 等(本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
含有SEQ？ID？NO.3、4、5、6、7和8的抗EpCAM抗體在制備用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的藥物中的用途，其中將所述藥物施用于具有高EpCAM表達(dá)顯示對(duì)于EpCAM的免疫染色總分大于4的受試者，其中所述藥物根據(jù)低劑量施用方案或高劑量施用方案施用，所述低劑量施用方案包括至少一個(gè)1至3mg/kg體重的負(fù)載劑量，之后為多個(gè)維持劑量，每個(gè)維持劑量為1至3mg/kg體重；所述高劑量施用方案包括至少一個(gè)4.5至8mg/kg體重的負(fù)載劑量，之后為多個(gè)維持劑量，每個(gè)維持劑量為4.5至8mg/kg體重。

【技術(shù)特征摘要】
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【專(zhuān)利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：卡斯滕萊因哈特，羅伯特薩勒，
申請(qǐng)(專(zhuān)利權(quán))人：米克羅麥特股份公司，
類(lèi)型：發(fā)明
國(guó)別省市：