一種非布索坦雙層腸溶片劑及其制備方法技術

本發明專利技術公開了一種非布索坦雙層腸溶片劑及其制備方法，按重量份計算，所述片劑是由50～90份非布索坦、10～50份非甾體抗炎藥和適量藥用輔料制成的雙層腸溶片劑。與現有技術相比，本發明專利技術在考察了藥物的相互作用及藥物不良反應發生機制后，采用非布索坦與非甾體抗炎藥，如布洛芬、酮洛芬、阿司匹林等共同作用，在不影響清除尿酸的藥效的同時，可以有效減輕病人治療過程中的疼痛；并將非布索坦制成腸溶片，有利于避免首過效應，提高生物利用度，保持在較小劑量內產生最大藥效作用，避免了高劑量的非布索坦對人體產生的感染、惡心、腹瀉等一系列不良反應，增加病人對藥物的適應性。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及，屬于藥品的

技術介紹
非布索坦(febuxostat),化學名為2-[3-氛基-4_ (2~甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑甲酸，為芳香噻唑類衍生物，能選擇性抑制XO活性(對氧化型和還原型的XO酶均有顯著的抑制作用)，并具有降低血清尿酸的治療效果。在傳統降尿酸藥物中，一類主要是通過抑制黃嘌呤氧化酶而使尿酸生成減少的藥物，適用于難治性痛風石性痛風治療的藥物；而另一類是促進尿酸排泄的藥物，如丙磺舒、苯磺唑酮和苯溴馬龍，但多因患者存在大量痛風石或較嚴重的腎功能不全(肌酐清除率<50mL/min)而不適于治療難治性痛風石性痛風。別嘌呤醇是臨床上唯一一個用于抑制尿酸生成的藥物，并作為痛風的黃金治療藥物廣泛用于臨床，但由于別嘌呤醇只對還原型的XOR有抑制作用，需要重復大劑量給藥來維持較高的藥物水平，不少患者對別嘌醇過敏、無效或不能耐受。而非布索坦(febuxostat)則是一種特異性黃嘌呤氧化酶抑制劑，與別嘌醇相比，非布索坦阻止痛風發作的療效及藥物不良反應的發生率相似，但抑制尿酸生成強度更高。臨床藥代動力學研究、動物藥效學研究、人體藥效學研究以及毒理學試驗研究表面，非布索坦口服易于吸收，1-1. 5小時即可吸收95%以上，在體內的蛋白結合率較高(主要是白蛋白)，血漿半衰期51小時，具有較高的藥效，且毒性不明顯。但是依然存在著一些不足。非布索坦并不會被XO所氧化，所以在體內作用時間相對較長，容易加重肝臟及腎臟代謝負擔。實驗顯示，給予意識清醒犬口服給予非布索坦100mg/kg(人體最大暴露量的40倍)后，顯示出略微的運動活力下降；另外給小鼠30mg/kg，也顯示出相同的抑制運動活力的作用，證明非布索坦對中樞神經系統具有一定的影響。實驗研究證實，腎臟的黃嘌呤的排泄量呈現劑量依賴性，并且它影響到腎小管中黃嘌呤結晶/結石的形成。黃嘌呤的排泄量越高，形成黃嘌呤結石的可能性越大。黃嘌呤結石會對腎臟造成損害并導致膀胱癌的發生。在已開展的臨床試驗中，非布索坦常見的不良反應主要包括上呼吸道感染、骨骼肌及結締組織的體征和癥狀、腹瀉、惡心。服用非布索坦初期由于血清尿酸濃度快速下降，可促使組織中沉積的尿酸被動員，因此極易出現類似痛風發作癥狀，疼痛難忍，給患者增加額外負擔。 因此，鑒于非布索坦的藥效及不良反應，開發提高非布索坦生物利用度以及消除不良反應的優良劑型，提高患者的用藥適用性，具有較高的市場價值。
技術實現思路
本專利技術的目的在于，提供一種非布索坦雙層腸溶片劑，本專利技術在不影響清除尿酸藥效的同時，可以有效減輕病人在治療難治性痛風石性痛風過程中的疼痛；同時將非布索坦制成腸溶片，保持在較小劑量內產生最大藥效作用，避免了高劑量非布索坦對人體產生的不良反應。本專利技術是通過以下技術方案實現的一種非布索坦雙層腸溶片劑，按重量份計算，是由50 90份非布索坦、10 50份非留體抗炎藥和適量藥用輔料制成的雙層腸溶片劑。前述的非布索坦雙層腸溶片劑中，非布索坦層的藥用輔料包括微晶纖維素、乳糖、交聯羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂。前述的非布索坦雙層腸溶片劑中，按重量份計算，非布索坦層是由50 90份非布索坦、95 165份微晶纖維素、20 60份乳糖、10 27份交聯羧甲基纖維素鈉和I 3份硬脂酸鎂制成的。前述的非布索坦 雙層腸溶片劑中，非留體抗炎藥層的藥用輔料包括淀粉和微粉硅膠。前述的非布索坦雙層腸溶片劑中，按重量份計算，非留體抗炎藥層是由10 50份非甾體抗炎藥、10 60份淀粉、I 4份微粉硅膠制成的。前述的非布索坦雙層腸溶片劑中，非留體抗炎藥為布洛芬、布洛芬藥學上可接受的鹽、酮洛芬、阿司匹林中的一種或幾種。前述的非布索坦雙層腸溶片劑中，按重量份計算，優選的片劑是60份非布索坦、40份布洛芬和適量藥用輔料制成的雙層腸溶片劑。前述非布索坦雙層腸溶片劑的制備方法，包括以下步驟(I)非布索坦整粒將非布索坦過80目篩，與微晶纖維素、乳糖、部分交聯羧甲基纖維素鈉混合均勻，加入純化水適量制軟材，過18目篩網制粒，70°C干燥，過18目篩整粒，加入硬脂酸鎂和剩余量的交聯羧甲基纖維鈉，混合均勻；(2)非留體抗炎藥整粒取非留體抗炎藥與淀粉、微粉硅膠混勻，加淀粉漿制成軟材，過18目篩制粒，顆粒于60 65°C干燥，取出，冷卻至室溫，過18目篩整粒，加入微粉硅膠；(3)壓片采用雙層壓片機將(I)、(2)得到的混合物進行壓片，得雙層素片；(4)包衣將丙烯酸樹脂II號用85%乙醇溶液浸泡過夜溶解，加入鄰苯二甲酸二乙酯、蓖麻油和吐溫-80研磨均勻，另將過120目篩的滑石粉、過120目篩的鈦白粉及適量檸檬黃加入上述溶液研磨均勻，即得包衣液；取(3)中雙層素片置包衣鍋內，片床溫度控制在40 50°C，轉速為30 40轉/分，將配制好的包衣溶液用噴槍連續噴霧于轉動的片子表面，使包衣片增重為2% 4%，將包好的腸溶衣片置30 40°C烘箱內干燥3 4小時，即得。為了確保本專利技術所述的非布索坦雙層腸溶片劑的處方及制備工藝科學、合理、可行，申請人進行了一系列試驗研究和考察。一、處方研究I、非布索坦層(I)原料藥性質非布索坦為白色或類白色結晶性粉末；在水中不溶。因此，在擬定片劑的處方時，藥物的溶出度是一個著重考慮的方面。(2)輔料的性質及選擇從歐盟批準的ADENURIC的相關信息中可知，ADENURIC中使用的輔料為乳糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂等。乳糖壓縮成型性好，且使用乳糖作為填充劑片面較光滑，外觀較好。微晶纖維素作為填充劑具有良好的流動性和可壓性，吸水膨脹迅速崩解，崩解后顆粒很細。交聯羧甲基纖維素鈉有極強的崩解能力。對于疏水性強的藥物尤其適用。硬脂酸鎂是潤滑劑，易于顆粒混勻，使片面光滑。(3)處方篩選由于非布索坦幾乎不溶于水，因此，在進行處方篩選時主要以片劑的崩解時限、溶出度等為主要考察指標，結果見表I。表I處方篩選結果本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種非布索坦雙層腸溶片劑，其特征在于：按重量份計算，是由50～90份非布索坦、10～50份非甾體抗炎藥和適量藥用輔料制成的雙層腸溶片劑。

【技術特征摘要】
1.一種非布索坦雙層腸溶片劑，其特征在于按重量份計算，是由50 90份非布索坦、10 50份非留體抗炎藥和適量藥用輔料制成的雙層腸溶片劑。2.根據權利要求I所述的一種非布索坦雙層腸溶片劑，其特征在于非布索坦層的藥用輔料包括微晶纖維素、乳糖、交聯羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂。3.根據權利要求2所述的一種非布索坦雙層腸溶片劑，其特征在于按重量份計算，非布索坦層是由50 90份非布索坦、95 165份微晶纖維素、20 60份乳糖、10 27份交聯羧甲基纖維素鈉和I 3份硬脂酸鎂制成的。4.根據權利要求I所述的一種非布索坦雙層腸溶片劑，其特征在于非留體抗炎藥層的藥用輔料包括淀粉和微粉硅膠。5.根據權利要求4所述的一種非布索坦雙層腸溶片劑，其特征在于按重量份計算，非甾體抗炎藥層是由10 50份非留體抗炎藥、10 60份淀粉、I 4份微粉硅膠制成的。6.根據權利要求4或5所述的一種非布索坦雙層腸溶片劑，其特征在于非留體抗炎藥為布洛芬、布洛芬藥學上可接受的鹽、酮洛芬、阿司匹林中的一種或幾種。7.根據權利要求6所述的一種非布索坦雙層腸溶片劑，其特征在于按重量份計算，優選的片劑是60份非布索坦、40份布洛芬和適量...

【專利技術屬性】
技術研發人員：張觀福，
申請(專利權)人：貴州信邦制藥股份有限公司，
類型：發明
國別省市：