用于HRT的低劑量的固體口服劑型制造技術

本發明專利技術涉及用于激素替代療法（HRT）的低劑量的劑型。更特別地，本發明專利技術涉及包含約0.5mg雌二醇和約0.5mg屈螺酮、以及至少一種可藥用賦形劑的固體口服劑型。盡管E2和DRSP劑量低，令人驚訝地發現極高比例的患中度至重度熱潮紅的婦女實際上響應本治療。因此，本發明專利技術的劑型可被用作維持HRT或當HRT開始時可已被使用。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及一種用于激素替代療法(HRT)的低劑量的劑型。更具體地，本專利技術涉及ー種包含約O. 5mg雌ニ醇(縮寫為“E2”)和約O. 5mg屈螺酮(縮寫為“DRSP”)、以及至少一種可藥用賦形劑的固體ロ服劑型。盡管E2和DRSP劑量低，令人驚訝地發現極高比例的患中度至重度熱潮紅的婦女實際上響應本治療。因此，本專利技術的劑型可被用作維持HRT或當HRT開始時可已被使用。
技術介紹
雌激素，且特別是E2已經被使用數十年用于治療雌激素缺乏癥，即血管舒縮癥。熱潮紅是最常見和令人討厭的絕經期臨床癥狀，影響大約75%的絕經后婦女(Sternset al. Lancet 2002; 360; 1851-1861 )0其他的絕經期癥狀包括情緒變化、尿生殖變化、性功能障礙、皮膚變化。熱潮紅發生率的増加與伴隨絕經的內源的雌激素水平降低有夫。絕 經期癥狀引起不適和痛苦，等級從可忍受的至有時嚴重到足以影響婦女的生活質量。在絕經期內源的雌激素的減少還加快慢性疾病的風險，例如骨質疏松癥的風險(Slemenda etal. Epidemiology of Osteoporisis. In:Treatment οι the Postmenopausal Woman Basicand Clinical Aspects. Raven Press. New York. 1994,第 161-168 頁)。目前，在美國有超過4000萬的絕經婦女且幾乎其中的一半為63歲以上(Warren et al. Clin Obstet Gynecol2004; 47 (2) ; 450-470)。由于預期壽命持續增加，大多數婦女的一生將有三分之一的時間在絕經后渡過。雖然根據個體反應在治療期間調整E2劑量，當然，建立最低的E2劑量是重要的，所述E2劑量應確信可用于啟動或維持治療。重要因素，其與確定E2最低初始劑量有夫，包括血管舒縮癥狀快速和充足的解除，且對大多數婦女的適用性。除有效外，所述初始劑量或維持劑量應當被良好耐受。Notelovitz et al. (Obstet Gynecol 2000; 95 (5) ; 726-731)評估了用于在需要治療中度和重度血管舒縮癥狀的絕經婦女中癥狀的緩解的一系列的E2劑量，且使用所收集的數據確定理想的最低初始劑量。更具體地，Notelovitz et al.進行了ー個隨機、雙盲、安慰劑對照的12周研究，其中具有中度或重度熱潮紅的333位絕經婦女被分配用0. 25mgE2、0. 5mg E2、lmg E2、2mg E2或安慰劑(ロ服給藥)治療。每天記錄熱潮紅的次數和嚴重程度。Notelovitz et al.發現了 E2劑量和血管舒縮癥狀減少之間的顯著線性劑量-響應關系，其通過中度至重度熱潮紅的次數以及熱潮紅每周加權得分進行評估。在所述12周的治療階段結束時，相比安慰劑組，在O. 5mg、Img和2mg組中熱潮紅的次數以及熱潮紅每周加權得分的減少顯著更高。但是，在第4周，僅Img和2mg組顯示了與安慰劑組相比的顯著性。因此,Notelovitz et al.推斷Img E2是用于在絕經婦女中治療中度至重度絕經期癥狀最有用的起始劑量。根據Notelovitz et al.更低的劑量或需要更多時間(O. 5mgE2)或對患中度至重度血管舒縮癥的婦女的癥狀緩解是無效的(O. 25mg E2)。相反，更高的2mg E2劑量對癥狀緩解有效，但是其與增加的雌激素相關的不良事件有關。然而,且正如婦女健康倡議(Women’s Health Initiative, WHI)所強調的,仍然需要開發和研究出具有更低劑量E2的劑型用于血管舒縮癥的治療。特別地，需要開發出具有更低劑量E2的劑型用于血管舒縮癥的治療，其具有快速且可靠的起效，并因此適用于當激素替代療法開始時已經被使用，由此避免用含有更高劑量E2的劑型初始治療。這也在FDA指南中被強調，其中鼓勵提案人研究劑量方案和藥物輸送體系，實現效力同時具有最低可能的暴露(Guidance for Industry:Estrogen and Estrogen/Progestin Drug Products to Treat Vasomotor Symptoms and Vulvar and VaginalAtrophy Symptoms-Recommendations for Clinical Evaluation;U. S. Department ofHealth and Human Services;Food and Drug Administration;CDER;January 2003)。包含E2和DRSP結合的劑型已經被記載于WO 01/52857。盡管低劑量的E2劑型形 式上包含在WO 01/52857的公開內容中，然而其中描述的優選的E2劑量為lmg。低劑量的僅含E2的劑型被記載于WO 2006/048261。一種HRT產品，Ange丨iq(W,其含有lmg E2和0. 5mg DRSP,已經在美國被批準上市。
技術實現思路
本專利技術目前令人驚訝地發現，對于先前被認為過低的E2劑量，如果所述低E2劑量與低劑量的DRSP結合，則該劑量在提供對中度至重度血管舒縮癥狀快速和充足的緩解中有效。如本文提供的實施例明顯看出的，令人驚訝地發現極高比例的患中度至重度熱潮紅的婦女響應用包含低劑量的E2 (約0. 5mg)——當與低劑量的DRSP (約0. 5mg)結合時——的固體口服劑型的治療。因此，所述劑型對已處于前幾周治療中的絕經后婦女有效地提供對中度至重度血管舒縮癥狀——特別是中度至重度熱潮紅——充足的緩解。所述低劑量的劑型可因此被用于啟動激素替代療法或者可作為維持治療。此外，本專利技術所述低劑量的劑型改善出血行為，特別地，其降低突破性出血的頻率(增加閉經的發生率)。因此，在第一個方面，本專利技術涉及包含約0. 5mg E2和約0. 5mgDRSP、以及至少一種可藥用賦形劑的固體口服劑型。在第二個方面，本專利技術涉及一種由若干獨立包裝的且單獨可移動的本專利技術的固體口服劑型組成的包裝單元，且預定口服給藥期為至少21天。在另一個方面，本專利技術涉及用作藥劑的本專利技術的固體口服劑型。在又一個方面，本專利技術涉及用于預防、治療或減輕婦女的血管舒縮癥狀的本專利技術的固體口服劑型。在另一個方面，本專利技術涉及用于降低婦女的突破性出血的頻率或增加閉經的出現率的本專利技術的固體口服劑型。在又一個方面，本專利技術涉及用于預防、治療或減輕婦女的血管舒縮癥狀的方法，所述方法包括將本專利技術的劑型給藥至需要的婦女。在又一個方面，本專利技術涉及一種用于降低婦女的突破性出血的頻率或增加閉經的出現率的方法，所述方法包括將本專利技術的劑型給藥至需要的婦女。具體實施例方式本專利技術針對一種包含約O. 5mg E2和約O. 5mg DRSP,以及至少一種可藥用賦形劑的固體口服劑型。如上文所示，響應這種低劑量治療的患者數目令人驚訝得高。如本文提供的實施例所示，研究了四個患者組；一個安慰劑組、一個接受O. 3mg E2(不含DRSP)的第一治療組、一個接受O. 5mg E2結合O. 25mg DRSP的第二治療組以及一個接受O. 5mg E2結合O. 5mg DRSP的第三治療本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：S·米爾茲克，R·舒曼恩，K·古德，
申請(專利權)人：拜耳知識產權有限責任公司，
類型：
國別省市：