本公開內容提供組合物，所述組合物可用于與治療劑相聯合，并可用于疾病和病癥的診斷和治療中。所述組合物可用于將藥劑(例如，核酸治療劑)遞送至細胞、組織、器官和對象。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
所描述的是核酸與陽離子脂質的穩定儲存的鹽和使用所述鹽來制備脂質制劑的方法，當施用至哺乳動物時，所述制劑用于將核酸遞送至組織細胞。
技術介紹
目前，很多不同類型的核酸正被開發為用于治療很多疾病的治療劑。這些核酸包括基因治療中的DNA、基于質粒的干擾核酸、用于RNA干擾(RNA interference,RNAi)的小干擾核酸(包括siRNA、miRNA、反義分子、核酶和適配體(aptamer))。隨著這些分子被開發，已建立起以這樣的形式生產它們的需要穩定和具有長的保質期，并且其可很容易地被整合進入無水有機或無水極性質子惰性溶劑，以使得可以包封核酸而沒有可發生于極性水 溶液或非極性溶劑中的副反應。本專利技術涉及協助細胞內遞送生物活性和治療性分子的新脂質組合物。本專利技術還涉及包含所述脂質組合物的藥物組合物，并且其可用于遞送治療有效量的生物活性分子進入患者的細胞。將治療性化合物遞送至對象對于其治療作用是重要的，并且其可經常受到化合物到達靶細胞和組織之能力有限的阻礙。通過各種遞送方式改善所述化合物進入組織的目標細胞是至關重要的。本專利技術涉及有利于生物活性分子的靶向性細胞內遞送的新穎的脂質、組合物和制備方法。經常無法實現有效靶向患者組織的生物活性分子的例子包括(I)許多蛋白，包括免疫球蛋白，⑵多核苷酸，例如，基因組DNA、cDNA或mRNA⑶反義多核苷酸；和⑷很多合成的或天然的低分子量化合物，例如，肽激素和抗生素。醫藥從業者現在面臨的一個根本性挑戰是很多不同類型的核酸正被開發為用作治療很多疾病的治療劑。這些核酸包括基因治療中的DNA、用于RNA干擾(RNAi)的質粒小干擾核酸(interfering nucleic acid, iNA)、反義分子、核酶、antagomir、微RNA和適配體。隨著這些核酸被開發，有需要生產容易制造并且可被容易地遞送至目標組織的脂質制劑。
技術實現思路
本專利技術的一個方面是由陽離子脂質和多核苷酸的固體混合物組成的組合物，其中所述陽離子脂質分子與所述多核苷酸形成水不溶性離子復合物(下文中稱為脂質/核酸鹽)。一個實施方案是這樣的脂質/核酸鹽，其中陽離子脂質與多核苷酸的核苷酸單體的摩爾比在O. I至10之間，優選在O. 5至2之間。本專利技術的一個實施方案是這樣的脂質/核酸鹽，其中所述陽離子脂質選自N，N-二油基-N，N-二甲基氯化銨(N，N-dioleyl-N,N-dimethy lammonium chloride, DODAC) ；N- (I- (2, 3- 二油基氧基)丙基)-N, N, N-三甲基氯化銨(N- (I- (2, 3-dioleyloxy) propyl) -N, N, N-trimethylammonium chloride,D0TMA) ;N, N-二甲基-(2, 3-二油基氧基)丙胺("N, N-dimethyl-(2, 3-dioleyloxy)propylamine, DODMA " ) ；N, N-二硬脂基 _N, N-二甲基溴化銨("N, N-distearyl-N,N-dimethylammonium bromide, DDAB " ) ;N_ (I-(2, 3-二油酸基氧基)丙基)-N, N, N-三甲基氯化銨("N-(I-(2, 3-dioleoyloxy)propyl)-N, N, N-trimethylammonium chloride,DOTAP" ) ；3-(N-(N/，N' -二甲基氨基乙烷)_氨基甲酰基)膽固醇(3-(N_(N'，N'-dimethylaminoethane) -carbamoyl) cholesterol, DC-Chol) ;N_ (1, 2_ 二肉豆蘧基氧基丙-3-基)-N, N-二甲基-N-輕乙基溴化銨("N-(I, 2-dimyristyloxyprop-3-yl) -N,N-dimethyl-N-hydroxyethyl ammonium bromide, DMRIE" ) ;I, 2-二亞油基氧基 _N, N-二甲基氨基丙燒(I, 2-dilinoleyloxy-N, N-dimethylaminopropane, DLinDMA);和 1,2-二亞麻基氧基-N, N-二甲基氨基丙燒(I, 2-Dilinolenyloxy-N, N-dimethy laminopropane,DLenDMA)、雙十八燒基二甲基銨(dioctadecyI dimethyl ammonium, D0DMA)、二硬脂基二甲基銨(distearyldimethylammonium,DSDMA)、I, 2-二亞油基氧基-N,N-二甲基氨基丙燒(I,2-dilinoleyloxy-N, N-dimethy laminopropane, DLinDMA)、I, 2-二亞麻基氧基-N, N-二甲基氨基丙燒(I，2-dilinolenyloxy-N, N-dimethy laminopropane, DLenDMA)、N4-精胺膽固醇氨基甲酸酯(GL-67)、N4-亞精胺膽固醇氨基甲酸酯(61^-53)、1-(#-精胺)-2，3-二月桂基 甘油氨基甲酸酯(GL-89)和其混合物。最優選的是，所述脂質選自DOTAP、DODAP、DLinDMA、DC-Chol和DOTMA。本專利技術的另一方面是脂質/核酸鹽，其中所述核酸選自DNA、RNA、反義核酸、適配體、antagamer、基于質粒的干擾核酸(iNA)、核酶、小干擾核酸(small interferingnucleic acid, siRNA)、微RNA(miRNA)和其混合物。優選地，所述脂質/核酸鹽為無水固體的形式(即，其中的水已在真空中或通過在氣流(優選氮氣)中干燥而被除去)。本專利技術的另一個方面是脂質/核酸鹽，其是通過這樣的方法制造的在水溶劑中將陽離子脂質與多核苷酸組合，產生水不溶性沉淀，分離所述沉淀，并干燥所述沉淀。一個實施方案是能夠溶于有機的或極性質子惰性溶劑的脂質/核酸鹽。本專利技術的另一方面是包含溶于有機或質子惰性溶劑中的脂質/核酸鹽的溶液(“所述溶液”)。一個實施方案是還包含氨基甲酸酯的所述溶液，優選的氨基甲酸酯選自N6-四(3-氨基丙基)-1，3_丙二胺膽固醇氨基甲酸酯、N4-精胺膽固醇氨基甲酸酯、N4-亞精胺膽固醇氨基甲酸酯、1-(N4-精胺)-2，3_ 二月桂基甘油氨基甲酸酯和2，3_ 二油基氧基-N_-N, N- 二甲基-I-丙銨二氟乙酸鹽。另一個實施方案是還包含中性磷脂的所述溶液，優選的磷脂選自磷脂酰乙醇胺、磷脂酰膽堿、磷脂酰肌醇、鞘磷脂和二磷脂酰甘油，并且優選包含8 22個碳的烷基鏈的磷月旨，最優選的鏈選自18:2、20:4和22:6烷基鏈。另一個實施方案是還包含固醇的所述溶液，優選的固醇選自膽固醇、羊毛固醇、24-異丙基膽固醇、nicasterol,7-脫水膽固醇、24-脫水膽固醇、柳珊瑚固醇(gorgosterol)、黑海固醇(dinosterol)、24S_ 輕基膽固醇、植物固醇(phytosterol)、麥角固醇、豆固醇、菜油固醇、巖藻固醇、谷固醇、植物甾烷醇(phytostanol)、固醇酯、固醇基糖昔和固醇基燒基釀。另一個實施方案是還包含脂質-PEG化合物的所述本文檔來自技高網...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...
【專利技術屬性】
技術研發人員：崔坤元，梁東，大衛·斯威德勒，
申請(專利權)人：崔坤元，梁東，大衛·斯威德勒，
類型：
國別省市：
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