5-HT受體的調節劑和其使用方法技術

本申請涉及式(I)的芳基和雜芳基稠合的十氫吡咯并氮雜、八氫噁庚英并吡咯、八氫吡咯并硫氮雜二氧化物、十氫環庚烷并[c]吡咯和八氫環庚烷并[c]吡咯衍生物其中R1、R2、R3、R4、R5、A、Y1、Y2和Y3如說明書所定義。本申請還涉及包含這種化合物的組合物、制備這種化合物的方法和使用這種化合物和組合物治療疾病癥狀的方法和鑒定這種化合物的方法。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及芳基和雜芳基稠合的十氫吡咯并氮雜草、八氫噁庚英并吡咯、八氫吡咯并硫氮雜草二氧化物、十氫環庚烷并吡咯和八氫環庚烷并吡咯衍生物，在使用這種化合物或含有這種化合物的組合物預防或治療血清素相關病癥和障礙的過程中調節5-HT2。受體、5-HT6受體或5-HT2。和5-HT6受體兩者的方法，和制備這種化合物和組合物的方法。
技術介紹
本專利技術涉及化合物和含有該化合物的藥物組合物，它們用作5-HT2。受體激動劑或部分激動劑、5-HT6拮抗劑或5-HT2。受體激動劑或部分激動劑和5-HT6拮抗劑兩者，用于治療5-HT2C或5-HT6為調節目標的疾病、障礙和病癥，例如抑郁癥，焦慮癥，精神分裂癥，雙相性精神障礙，強迫性的強制障礙，偏頭痛，疼痛，癲癇，物質濫用，進食障礙，肥胖癥，糖尿病，勃起功能障礙等等。血清素(5-羥色胺，5-HT，一元胺神經傳遞介質和局部激素)是由色氨酸的羥基化和脫羧基形成的。在胃腸道的腸嗜鉻細胞中發現了最大濃度，其余主要存在于血小板和中樞神經系統(CNS)中。5-HT涉及大量生理和疾病生理途徑。在周圍，它使許多平滑肌收縮，并誘導內皮依賴性血管舒張。在CNS中，人們認為其涉及許多功能，包括控制食欲，情緒，焦慮癥,幻覺，睡眠,嘔吐和疼痛感覺。分泌5-HT的神經元稱為含血清素的神經元。一旦5-HT與具體(含血清素的)神經元相互作用，則發揮它的功能。已經鑒定了七個類型的5-HT受體A-HT1 (具有亞型5-HT1A，5-HT1b，5-HT1d，5-HT1e 和 5-HT1F)，5_HT2 (具有亞型 5_HT2A，5_HT2B 和 5_HT2C)，5_HT3，5_HT4，5-HT5 (具有亞型5-HT5A和5-HT5B)，5-HT6和5_HT7。這些受體中的大部分受體與影響腺苷酸環化酶或磷脂酶C Y的活性的G-蛋白結合。多重神經傳遞介質(neurotransmitter)受體系統(多巴胺，血清素，谷氨酸鹽，GABA，乙酰膽堿)的活性變化涉及精神分裂癥的癥狀的表現形式。最廣泛接受的“精神分裂癥的多巴胺假說”用其最簡單的形式表明這種病變的陽性癥狀涉及中腦邊緣多巴胺能系統的功能性的機能允進，而陰性和認知方面可以追溯到中腦皮層(mesocortical)多巴胺能微突(projections)的功能性活動減退。非典型性的抗精神病藥阻斷中腦邊緣多巴胺能的神經傳遞，由此控制陽性癥狀，對黑質紋狀體系統的影響很小或沒有影響，從而導致誘導更小的錐體外系的副作用(EPS)。精神分裂癥的原發性陰性和認知癥狀反映了額側皮層的功能障礙(“前葉皮層功能低下”)，人們認為其是由中腦皮層多巴胺能微突區域的緊張性(tone)降低所引起的。選擇性提高皮層中多巴胺水平的藥劑具有針對這種障礙的陰性癥狀的潛力。非典型性的抗精神病藥針對精神分裂綜合征的陰性和認知部分缺乏穩固的(ITObUSt)效果。由于出現藥物引起的所謂的繼發性陰性癥狀和認知損害，很難區別于原發性陰性和認知癥狀，使得精神分裂癥的癥狀進一步復雜化。出現繼發性陰性癥狀不但限制治療效能，而且與這些副作用一起負面地影響患者依從性。由此可以假定，在邊緣系統中阻斷多巴胺能神經傳遞但不影響紋狀體和垂體微突區域并且刺激額皮質微突區域的新的機械方法，可以對于精神分裂癥病變的所有部分提供有效的治療，包括它的陽性、陰性和認知癥狀。此外，預期基本上不含以表征現行藥劑的輔 助藥理的選擇性化合物可以避免困擾現行治療的各種偏離目標的副作用，例如錐體外系的副作用(EPS)和體重增加。5-HT2C受體(先前命名的5-HT1C)是G蛋白結合受體，其與多細胞效應器系統結合，包括磷脂酶C、A和D途徑。發現其主要存在于腦中，它尤其高度分布在側腦室脈絡叢中，認為它在其中控制腦脊液產生 0還發現其在后壓部、梨形和內嗅皮層、前部嗅神經核、外側隔膜核、丘腦下部核、扁桃體、菌絲層和CA3的腹側部分、外側松果體韁、黑質密部、一些腦干核和脊髓的全部灰質中存在很高水平。在猴子和人腦中，5_HT2CmRNA與5-HT2C蛋白的分布比較表明了前和后突觸的位置mesulergine bindingsites and choline acetyltransferase mRNA. Synapse 42:12-26]。 可以預料，調節5_HT2。受體可以改善病癥，例如抑郁癥，焦慮癥，精神分裂癥，精神分裂癥的認知缺陷，強迫性的強制障礙，雙相性精神障礙，偏頭痛，癲癇，物質濫用，進食障礙，肥胖癥，糖尿病，性功能障礙/勃起功能障礙，睡眠障礙，牛皮癬，帕金森氏癥，疼痛病癥和障礙，脊髓損傷，戒煙，眼睛高血壓癥和阿爾茨海默氏病。5-HT2。受體的調節劑還表明可用于調節膀胱功能，包括預防或治療尿失禁。預期用合適物質來調節5_HT6受體可以改善某些病癥，包括認知功能障礙，例如與阿爾茨海默氏病相關的記憶、認知能力和學習缺陷，年齡相關的認知衰退和輕度認知損害，注意力缺陷病癥/機能亢進綜合征，人格障礙，例如精神分裂癥，尤其是與精神分裂癥相關的認知缺陷，情感障礙，例如抑郁癥，焦慮癥和強迫性的強制病癥，運動或運動原病癥，例如帕金森氏癥和癲癇，偏頭痛，睡眠障礙(包括生理節奏紊亂)，攝食障礙，例如，厭食和貪食癥，某些胃腸機能紊亂，例如過敏性腸綜合征，與神經變性相關的疾病，例如中風，脊椎或頭創傷和頭損傷，例如腦積水，藥癮和肥胖癥。還需要提供對于5_HT6受體具有高度親合性和選擇性的化合物。尤其是，該化合物對于腎上腺素能受體(例如a r腎上腺素能受體)、組胺受體(例如H1-受體)和多巴胺能受體(例如D2-受體)具有低親合性，從而避免或降低與調節這些受體相關的副作用，例如，體位性低血壓，反射性心動過速，增強哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪和拉貝洛爾的抗高血壓效果或與阻斷a r腎上腺素能受體相關的眩暈，體重增加，鎮靜作用，昏睡或與阻斷H1-受體相關的中樞抑制藥物作用增強，或錐體外系的運動障礙，例如肌張力障礙，震顫性麻痹，靜坐不能，遲發性運動障礙或兔綜合征，或與阻斷D2-受體相關的內分泌影響，例如催乳素提高(乳溢，男性乳房發育癥，月經變化，男性性功能障礙)。本專利技術提供了對于5_HT2。或5_HT6受體或對于5_HT2。和5_HT6受體兩者具有親合 性的化合物，由此可以治療與5-HT2C或5-HT6受體相關的或與5-HT2C或5-HT6受體兩者相關的、或受其影響的病癥。本專利技術概述 本專利技術涉及芳基和雜芳基稠合的十氫批咯并氮雜和八氫-1H- B,惡庚英并(oxepino)吡咯、八氫吡咯并硫氮雜軍(thiazepine) 二氧化物、十氫環庚烷并吡咯和八氫環庚烷并吡咯衍生物，包含這種化合物的組合物和使用這種化合物和組合物的方法。在一方面，本專利技術涉及式(I)的化合物權利要求1.式⑴的化合物2.權利要求1的化合物，其中A是(i)3.權利要求1的化合物，其中A是(ii)，(iii)或(iv)4.權利要求1的化合物，其中Y1是C(O)或S(0)n，Y2是NR207Y3是CR18R19;或其中Y1是C(O), Y2 和 Y3 各自是 CR18R19155.權利要求1的化合物，其中Y1是CR18R19,Y2是NR20, Y3是C(O)，或其中Y1是CR18R19,Y2 是 c(0)，Y3 是本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：I阿克里托普羅贊澤，W布拉耶，SW久里奇，NS威爾遜，SC特納，AW克魯格爾，AL雷洛，S謝卡，DS維爾希，H趙，J甘達里拉，AF加西基，H李，CM湯普遜，M張，
申請(專利權)人：ABBVIE公司，雅培股份有限兩合公司，
類型：
國別省市：