比例計量型組合藥物遞送制造技術(shù)

本教義包括比例計量型組合藥物遞送，所述比例計量型組合藥物遞送包括納米顆粒、多藥綴合物、藥物組合物；產(chǎn)生所述組合物的方法以及使用所述組合物的方法，所述使用所述組合物的方法包括使用藥物組合治療疾病和病狀。

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】比例計量型組合藥物遞送相關(guān)申請的交叉引用本申請要求2010年5月10日提交的美國臨時申請序列號61/333，138的優(yōu)先權(quán)，所述臨時申請以引用的方式整體并入本文。關(guān)于聯(lián)邦資助的研究或研發(fā)的聲明 本專利技術(shù)是在政府支持下以美國國立衛(wèi)生研究院批準號U54CA119335以及美國國家科學(xué)基金會批準號CMM1-1031239進行。政府在本專利技術(shù)中擁有某些權(quán)利。領(lǐng)域本教義涉及納米顆粒、藥物綴合物以及藥物綴合物從所述納米顆粒的控釋。涉及制備所述納米顆粒和藥物綴合物的方法以及使用所述納米顆粒和藥物綴合物的方法，所述使用方法包括治療疾病或病狀。簡介組合藥物遞送，或聯(lián)合治療是指使用多種藥物來治療患者的疾病或病癥，如各種癌癥。例如，同時施用吉西他濱和紫杉醇用于治療乳腺癌；多西他賽和卡珀用于治療肺癌；并且阿霉素和異環(huán)磷酰胺用于治療軟組織肉瘤。聯(lián)合化療通常比個體化療更有效，因為具有類似機理的藥物協(xié)同作用以便增強療效，而具有不同機理的藥物在癌細胞產(chǎn)生抗性中給予更高障礙。然而，由于不同的治療指數(shù)、細胞攝入機理以及藥物間體內(nèi)清除時間，很難確保所述腫瘤接收最佳劑量的各治療劑。用于精確控制多種藥物間的摩爾比和其由相同病變靶細胞吸收的濃度的組合物和方法可能因此有益于優(yōu)化聯(lián)合化療方案。由于納米顆粒藥物遞送系統(tǒng)延長藥物循環(huán)半衰期、降低非特異性攝入以及通過增強的滲透和滯留(EPR)效應(yīng)更好地積聚于所述腫瘤的能力，它們已在全身藥物遞送中變得越來越具吸引力。因此，一些治療性納米顆粒如Doxil 和Abraxane 在臨床中被用作一線治療。但是，盡管納米顆粒藥物遞送取得了進展，大多數(shù)研究工作集中于單一藥物包囊。已經(jīng)采用一些策略來共包囊多種藥物至單一納米載體中，包括物理負載至所述顆粒核心中(參見，例如 X. R. Song 等人 Eur JPharm Sci 2009，37，300-305;C. E. Soma等人 Biomaterials 2000，21，1_7)、化學(xué)綴合至所述顆粒表面(參見,例如，L. Zhang等人.ChemMedChem 2007, 2, 1268-1271)以及在納米顆粒合成之前共價連接至所述聚合物主鏈(參見，例如 T. Lammers 等人.Biomaterials 2009, 30, 3466-3475; Y. Bae 等人 JControl Release 2007，122，324-330;N. Kolishetti 等人 Proc Natl Acad Sci USA2010，107，17939-17944)。然而，由于以下因素，如在所述不同藥物分子與所述聚合物主鏈之間的位阻、綴合化學(xué)中批量與批量之間的不均一性以及藥物與藥物和藥物與聚合物之間相互作用的差異性，控制不同類型的藥物在相同納米顆粒中的比例仍然是主要挑戰(zhàn)。許多藥物活性劑具有容易地被化學(xué)修飾的多種官能團。基于這些官能團已經(jīng)合成一些前藥。例如，已經(jīng)通過吉西他濱的伯胺使其酰化以改善其在血液中的穩(wěn)定性；已經(jīng)通過紫杉醇的羥基使其聚乙二醇化以改善其水溶性；并且已經(jīng)通過連接至阿霉素的酮基的腙將其綴合至聚合物用于納米顆粒包囊。已經(jīng)證實通過所述上述官能團的修飾不會降低化療藥物的療效，因為所述修飾的藥物或者保留它們的化學(xué)活性或者通過pH-或酶-敏感性反應(yīng)在細胞內(nèi)釋放藥物含量。因此，所需的是包含比例計量型控制的藥物組合的組合物、合成所述比例計量型組合物的方法以及使用所述組合物的聯(lián)合治療方法。概述本教義包括比例計量型組合藥物遞送，所述比例計量型組合藥物遞送包括納米顆粒、多藥綴合物、藥物組合物；產(chǎn)生所述組合物的方法、順序藥物遞送的方法以及使用所述組合物的方法，所述使用所述組合物的方法包括使用藥物組合治療疾病和病狀。在一個實施方案中，提供一種納米顆粒，其包括內(nèi)球體和外表面，所述內(nèi)球體含有由刺激敏感性鍵連接并且具有預(yù)定比例的綴合藥物的組合，其中所述綴合藥物具有下式(X-Y-Z)n 其中X是藥物活性劑，Y是刺激敏感性連接子，并且Z不是X，并且是藥物活性劑或氫。在各個方面，n是大于或等于2的整數(shù)。另一方面，所述組合的各個體綴合藥物包含約1%至約99%的預(yù)定摩爾量百分比，其條件是所述組合的所有個體綴合藥物摩爾量百分比之和是100%。在本專利技術(shù)的各個方面，約100%的包含于所述內(nèi)球體中的藥物是綴合的。在各個方面，X可以獨立地是抗生素、抗微生物劑、生長因子、化學(xué)治療劑及其組合。例如，X可以獨立地包括阿霉素、喜樹堿、吉西他濱、卡鉬、奧沙利鉬、表柔比星、伊達比星、洋紅霉素、柔紅霉素、氨蝶呤、甲氨蝶呤、甲基葉酸、二氯甲氨蝶呤、絲裂霉素C、泊非霉素、5-氟尿嘧唆、6-巰基嘌呤、阿糖胞苷、鬼日毒素、依托泊苷、磷酸依托泊苷、美法侖、長春花堿、長春新堿、異長春堿、長春地辛、雌莫司汀、順鉬、環(huán)磷酰胺、紫杉醇、長春素(Ieurositte)、4_去乙酰長春堿、埃坡霉素B、多西他賽、美登醇、埃坡霉素A、考布他汀、其藥物活性類似物及其藥學(xué)上可接受的鹽。在各個方面，Z可以獨立地是抗生素、抗微生物劑、生長因子、化學(xué)治療劑、氫及其組合。例如，Z可以獨立地包括阿霉素、喜樹堿、吉西他濱、卡鉬、奧沙利鉬、表柔比星、伊達比星、洋紅霉素、柔紅霉素、氨蝶呤、甲氨蝶呤、甲基葉酸、二氯甲氨蝶呤、絲裂霉素C、泊非霉素、5-氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤、阿糖胞苷、鬼臼毒素、依托泊苷、磷酸依托泊苷、美法侖、長春花堿、長春新堿、異長春堿、長春地辛、雌莫司汀、順鉬、環(huán)磷酰胺、紫杉醇、長春素、4-去乙酰長春堿、埃坡霉素B、多西他賽、美登醇、埃坡霉素A、考布他汀、其藥物活性類似物、其藥學(xué)上可接受的鹽以及氫。在各個方面，Y是pH敏感性連接子。例如，Y可以包括C1-Cltl直鏈烷基、C1-C10直鏈0-烷基、C1-Cltl直鏈取代的烷基、C1-C10直鏈取代的0-烷基、C4-C13支鏈烷基、C4-C13支鏈0-烷基、C2-C12直鏈烯基、C2-C12直鏈0-烯基、C3-C12直鏈取代的烯基、C3-C12直鏈取代的0-烯基、聚乙二醇、聚乳酸、聚乙醇酸、丙交酯-乙交酯共聚物、聚己內(nèi)酯、聚氰基丙烯酸酯、酮、芳基、芳烷基、雜環(huán)及其組合。在各個方面，所述納米顆粒的外表面可以包括陽離子或陰離子官能團。在又一方面，包含于所述納米顆粒內(nèi)球體中的所述組合的綴合藥物具有式1:權(quán)利要求1.一種納米顆粒,其包含內(nèi)球體和外表面,所述內(nèi)球體含有由刺激敏感性鍵連接并且具有預(yù)定比例的綴合藥物的組合，其中所述綴合藥物具有下式(X-Y-Z)n其中X是藥物活性劑；Y是刺激敏感性連接子；Z不是X，并且是藥物活性劑或氫；η是大于或等于2的整數(shù)；以及所述組合的各個體綴合藥物包含約1%至約99%的預(yù)定摩爾量百分比，其條件是所述組合的所有個體綴合藥物摩爾量百分比之和是100%。2.如權(quán)利要求1所述的納米顆粒，其中約100%的包含于所述內(nèi)球體中的藥物活性劑是綴合的。3.如權(quán)利要求1或2所述的納米顆粒，其中X獨立地選自由抗生素、抗微生物劑、生長因子、化學(xué)治療劑及其組合組成的組。4.如權(quán)利要求1或2所述的納米顆粒，其中Z獨立地選自由抗生素、抗微生物劑、生長因子、化學(xué)治療劑、氫及其組合組成的組。5.如權(quán)利要求1至4所述的納米顆粒，其中X選自由以下各項組成的組阿霉素、喜樹堿、吉西他濱、卡鉬、奧沙利鉬、表柔本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護點】

【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：張良方，桑托希·阿里亞爾，胡哲銘，
申請(專利權(quán))人：加利福尼亞大學(xué)董事會，
類型：
國別省市：