本發明專利技術涉及適用于治療、處理和/或研究癌癥的藥劑。具體地講，本發明專利技術涉及影響MMSET表達或活性的藥劑(例如，小分子、核酸)。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及適用于治療、處理和/或研究癌癥的治療劑。具體地講，本專利技術涉及靶向癌癥(例如，前列腺癌、乳腺癌、其他實體腫瘤、多發性骨髓瘤)中的MMSET表達的小分子和核酸。專利技術背景前列腺癌(PCA)折磨九分之一年齡超過65歲的男性，其為僅次于肺癌的男性癌癥相關死亡的主要病因(Abate-Shen 和 Shen,Genes Devl4 2410 ;Ruijter 等，Endocr Rev，20 :22)。美國癌癥學會估計約184，500名美國男性將被診斷有前列腺癌且 39，200名將于2001年死亡。前列腺癌通常用數字直腸檢查和/或前列腺特異性抗原(PSA)篩選診斷。血清PSA 水平升高可指示存在PCA。PSA用作前列腺癌的標記物，因為其僅由前列腺細胞分泌。健康前列腺將產生穩定量一通常每毫升低于4納克，或PSA讀數為“4”或“4”以下一而癌細胞會產生與癌癥嚴重性對應的逐步升高量。介于4與10之間的水平可提升醫生對患者患有前列腺癌的懷疑，而50以上的量可顯示腫瘤已在體內其他地方散布。 當PSA或數字測試指示極有可能存在癌癥時，經直腸超聲(TRUS)用于對前列腺進行圖譜分析且顯示任何可疑區域。前列腺的各種區段的活組織檢查用于確定是否存在前列腺癌。治療選擇取決于癌癥階段。Gleason數值較低且腫瘤尚未超出前列腺散布的預期壽命10年或10年以下的男性常用觀察等待法(watchful waiting)治療(無治療)。用于侵襲性更大的癌癥的治療選擇包括手術治療，例如根治性前列腺切除術(RP)，其中完全移除(用或不用神經保留技術)前列腺；和通過將劑量自體外引向前列腺的外部光束或通過植入在前列腺內的低劑量放射性種子施用的輻射以局部殺死癌細胞。也單獨或連同手術或輻射一起使用抗雄激素療法。激素療法使用促黃體生成激素釋放激素(LH-RH)類似物，其阻斷垂體產生刺激睪丸酮產生的激素。患者在其余生中必須注射LH-RH類似物。盡管手術和激素治療常對局部化PCA有效，但晚期疾病仍然基本上不可治愈。雄激素去除為用于晚期PCA的最常見療法，其導致雄激素依賴性惡性細胞大量凋亡和腫瘤暫時消退。然而，在大多數情況下，腫瘤猛烈地再度出現并可不依賴雄激素信號進行增殖。前列腺特異性抗原(PSA)篩選的出現已導致對PCA的較早檢測且顯著降低PCA 相關的死亡。然而，PSA篩選對癌癥特異性死亡的影響仍然未知，從而使有希望的隨機篩選研究的結果懸而未決(Etzioni 等，J. Natl. Cancer Inst. ,91 1033 ；Maattanen 等，Br. J. Cancer 79 1210 ；Schroder 等，J. Natl. Cancer Inst. ,90 1817)。血清PSA測試的主要限制在于缺乏前列腺癌靈敏性和特異性，尤其在PSA檢測的中間范圍(4-10ng/ml)內。通常檢測到患有諸如良性前列腺增生(BPH)和前列腺炎的非惡性病狀的患者中的血清PSA水平升高，且提供少許關于所檢測癌癥的侵襲性的信息。與血清PSA增加的測試結果一致，所進行的前列腺針刺活組織檢查的數目顯著增加(Jacobsen等，JAMA 274 :1445)。此已導致可疑前列腺針刺活組織檢查激增(Epstein和PotterJ. Urol. , 166 :402)。因此，需要開發新型治療靶和藥劑。專利技術概述本專利技術涉及適用于治療、處理和/或研究癌癥的治療劑。具體地講，本專利技術涉及靶向癌癥(例如，前列腺癌、乳腺癌、其他實體腫瘤、多發性骨髓瘤)中的含多發性骨髓瘤SET域蛋白質(MMSET)表達的小分子和核酸。 MMSET (也稱為Wolf-Hirschhorn綜合征候選物I (WHSCl)或含核SET域蛋白質2(NSD2)為一種已知會使組蛋白H3在賴氨酸36處二甲基化(稱為H3-K36-二甲基或H3-K36-Me2的修飾)的組蛋白(histone)甲基轉移酶。MMSET有助于染色體完整性，且在多種癌癥中異常表達。在多發性骨髓瘤中，麗SET牽涉于t(4 ;14) (pl6q32)染色體易位中的患者經歷15%的復發率且相較于缺乏此易位的多發性骨髓瘤患者預后惡化(Intini等(2004)Brit.J. Haematol. 126 :437 ;以引用方式整體并入本文)。易位陽性多發性骨髓瘤細胞中的MMSET敲低會強烈影響此類細胞的增殖和致腫瘤能力(Brito等(2009)Haematologica94 78 ;以引用方式整體并入本文)。在開發本專利技術的一些實施方案的過程中進行的實驗證明MMSET在轉移性前列腺癌和乳腺癌中過表達(圖8)。表達與另一組蛋白甲基轉移酶EZH2的表達相關(圖8)。此外，MMSET敲低導致侵襲性前列腺癌細胞系中的細胞增殖和侵襲降低(圖5)，從而證實MMSET在癌細胞生長中起關鍵作用。因此，抑制此酶具有治療影響。在一些實施方案中，MMSET的抑制劑(例如，小分子抑制劑、siRNA抑制劑、抗體抑制劑)適用于治療MMSET相關病狀和病癥，包括但不限于前列腺癌、乳腺癌和多發性骨髓瘤。本專利技術的方法和組合物適用于受試者中的各種癌癥類型。在一些實施方案中，本專利技術的方法和組合物適用于治療或預防前列腺癌。在一些實施方案中，本專利技術的方法和組合物適用于治療或預防乳腺癌。在一些實施方案中，本專利技術的方法和組合物適用于治療或預防多發性骨髓瘤。受試者為可受益于施用如本文所述的化合物的任何動物。在一些實施方案中，受試者為哺乳動物，例如人、靈長類動物、狗、貓、馬、母牛、豬、嚙齒動物，例如大鼠或小鼠。受試者通常為人。本專利技術的方法不受限于關于麗SET活性劑(例如，麗SET抑制性)的給藥、配制、施用途徑或時間施用方案。在一些實施方案中，MMSET活性劑的劑量在每天約2mg直至約2，OOOmg的范圍內，視疾病靶、患者和施用途徑而定必定發生。在一些實施方案中，劑量以約0. 05mg/kg至約20mg/kg的范圍、更優選約0. 05mg/kg至約2mg/kg的范圍、最優選每天約0. 05mg/kg至每千克體重約0. 2mg的范圍口服施用。施用途徑包括但不限于口服、局部和非經腸(例如靜脈內、肌肉內、腹膜內、皮下、鞘內、動脈內、經鼻或經肺施用)。本專利技術不受限于施用MMSET活性劑(例如，MMSET抑制劑)的時間方面。MMSET活性劑可單獨或與一種或多種其他藥劑，例如一種或多種其他化療劑組合施用。若與另外藥劑組合施用，則此施用可同時或依序進行而不考慮施用順序。MMSET活性劑療法可每天施用介于I次與50次之間，或以較小頻率施用(例如，每隔一天一次、每三天一次、每4天一次、每5天一次、每6天一次、一周一次、一個月一次、每三個月一次)。MMSET活性劑療法可持續I天、I周、I個月、I年、10年或10年以上。“治療”在本專利技術的情形內是指完全或部分減輕與病癥或疾病相關的癥狀，或減緩、抑制或制止那些癥狀進一步進展或惡化，或預防或防治處于形成該疾病或病癥的風險中的受試者中的疾病或病癥。因此，例如治療轉移性前列腺癌可包括抑制或防止癌癥轉移、降低轉移的速度和/或數目、降低已轉移前列腺癌的腫瘤體積、完全或部分緩解已轉移前列腺癌或任何其他治療益處。如本文所用，本專利技術化合物的“治療有效量”是指完全或部分減輕本文檔來自技高網...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...
【專利技術屬性】
技術研發人員：AM欽奈延，S努，曹圻，I阿桑加尼，
申請(專利權)人：密執安大學評議會，
類型：
國別省市：
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