【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本公開涉及用于制備苯基環丙基胺衍生物的新方法，所述苯基環丙基胺衍生物是三唑并[4，5-d]嘧啶化合物制備中的有用中間體。本公開特別涉及新的、可商業化和工業上有利的制備基本上純的替卡格雷(ticagrelor )中間體，反式-(IR，2S) -2- (3，4- 二氟苯基)環丙基胺的方法。本公開還涉及反式-(IR，2S)-2-(3，4-二氟苯基)環丙基胺的新型酸加成鹽，及其制備方法。所述中間體及其酸加成鹽對以高收率和純度制備替卡格雷，或其藥學上可接受的鹽是有用的。
技術介紹
美國專利No. 6，251，910和6，525，060公開了各種各樣的三唑并[4，5_d]嘧啶衍生物，用于制備它們的方法，包括所述衍生物的藥物組合物，及其使用方法。這些化合物起到P2T(P2Yadp或P2Ta。)受體拮抗劑的作用，并且它們被指出在治療中用作血小板激活、聚集和脫粒的抑制劑，血小板解聚的促進劑，和抗血栓形成劑。在它們之中，替卡格雷，[1S-(I α , 2 α , 3 β (IS*, 2R*), 5 β ) ] _3_ [7_ [2~ (3，4_ 二氣苯基)環丙基]氛基]_5_ (丙硫基)-3Η-1, 2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5- (2-羥基乙氧基)-環戊烷-1，2- 二醇起到腺苷攝取抑制劑，血小板聚集抑制劑，P2Y12嘌呤受體拮抗劑，和凝固抑制劑的作用。其被指出用于血栓形成、絞痛、缺血性心臟病和冠狀動脈疾病的治療。替卡格雷由以下結構式I表示
【技術保護點】
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2010.06.30 IN 1841/CHE/2010;2010.07.19 IN 2043/CHE1.用于制備式II的取代的苯基環丙基胺衍生物或其立體化學異構形式或其立體化學 異構形式的混合物，或其酸加成鹽的方法2.權利要求1的方法，其中在式VII化合物中的鹵素原子‘X’是Cl或Br;并且其中在式I1、II1、IV、VI和VIII的化合物中的鹵素原子是F。3.權利要求1的方法，其中在式VII化合物中的鹵素原子‘X’是Br;并且其中在式I1、II1、IV、VI和VIII的化合物中的R1、R2和R5是H，以及其中R3和R4是F。4.權利要求1的方法，其中步驟(a)中所使用的第一溶劑選自酯、腈、烴、環醚、脂族醚、極性非質子溶劑，及其混合物；其中步驟(b)中所使用的第二溶劑選自酮、酯、烴、氯化烴、環醚、脂族醚，及其混合物；其中步驟(c)中所使用的第三溶劑選自水、醇、酮、環醚、月旨族醚、烴、氯化烴、腈、及其混合物；其中步驟(d)中所使用的第四溶劑選自水、醇、酮、環醚、脂族醚、烴、氯化烴、腈，及其混合物；其中步驟(f)中所使用的第五溶劑選自酮、酯、烴、氯化烴、環醚、脂族醚，及其混合物；和其中步驟(f)中所使用的用于水解的第六溶劑選自水、酮、酯、烴、氯化烴、環醚、脂族醚，及其混合物。5.權利要求4的方法，其中步驟(a)中所使用的第一溶劑是甲苯；其中步驟(b)中所使用的第二溶劑選自甲苯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、及其混合物；其中步驟(c)中所使用的第三溶劑選自水、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、及其混合物；其中步驟(d)中所使用的第四溶劑選自水、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、及其混合物；其中步驟(f)中所使用的第五溶劑選自甲苯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、及其混合物；和其中步驟(f)中所使用的第六溶劑選自水、二噁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、及其混合物。6.權利要求1的方法，其中在步驟(a)中使用的Wittig試劑選自甲基三苯基鱗氯化物、甲基三苯基鱗溴化物和甲基三苯基鱗碘化物；其中在步驟(b)中使用的式V的重氮基酯化合物是重氮基乙酸乙酯、重氮基乙酸異丙酯、重氮基乙酸叔丁酯、重氮基乙酸芐酯、重氮基乙酸I或d-薄荷基酯、或丁基化甲苯重氮基乙酸酯；其中在步驟(b)中使用的金屬催化劑選自金屬的氯化物、溴化物、乙酸鹽和氟代烷基乙酸鹽；其中所述金屬選自鈷、銅、鉻、鐵、錳、鋁、釕和銠；其中在步驟(b)中用于促進不對稱環丙烷化反應的手性配體選自雙噁唑啉化合物、取代的水楊基醛亞胺、salens、光學活性的席夫堿、聯吡啶類、二氮雜二茂鐵、二銠(II)羧酸酯和二銠(II)羧酰胺；其中在步驟(c)中使用的酸選自甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、鹽酸、硫酸、及其混合物；其中在步驟(c)中使用的第二堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣、氫氧化鎂、四正丁基氫氧化銨，及其混合物；其中在步驟(d)中使用的手性胺是(s)-(-)-甲基芐基胺；其中在步驟(f)中使用的疊氮化物選自二乙基磷酰基疊氮化物、二異丙基磷酰基疊氮化物、二叔丁基磷酰基疊氮化物、二丁基磷酰基疊氮化物、二芐基磷酰基疊氮化物、二 -1或d-薄荷基磷酰基疊氮化物，和二苯基磷酰基疊氮化物；和其中在步驟(f)中用于促進異氰酸酯中間體的水解的酸選自甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、鹽酸和硫酸。7.權利要求6的方法，其中在步驟(a)中所使用的Wittig試劑是甲基三苯基鱗溴化物；其中在步驟(b)中使用的式V的重氮基酯化合物是重氮基乙酸乙酯；其中在步驟(b)中使用的金屬催化劑是二氯(對甲基異丙基苯)釕(II) 二聚物；和其中在步驟(C)中使用的第二堿是氫氧化鈉。8.權利要求1的方法，其中在步驟(f)中獲得的式II的取代的苯基環丙基胺衍生物的立體化學異構形式是式IIa的反式-(IR，2S) -2- (3，4- 二氟苯基)環丙基胺(式II，其中R1、R2和R5是H，并且R3和R4是F)9.權利要求1的方法，其中在步驟(f)中獲得的式II的取代的苯基環丙基胺衍生物的立體化學異構形式是式IIb的反式_(1S，2R)-2-(3，4-二氟苯基)環丙基胺(式II，其中R1、R2和R5是H,并且R3和R4是F):10.用于制備式II的取代的苯基環丙基胺衍生物或其立體化學異構形式或其立體化學異構形式的混合物，或其酸加成鹽的方法11.權利要求10的方法，其中在步驟(a)中所使用的醇選自甲醇、乙醇、異丙醇、異丁醇、叔丁醇、正戊醇、環己醇、I或d-薄荷醇、苯甲醇，及其混合物；其中在步驟(a)中所使用的第一溶劑選自酯、腈、烴、環醚、脂族醚，及其混合物；其中在步驟(a)中所使用的疊氮化物選自二乙基磷酰基疊氮化物、二異丙基磷酰基疊氮化物、二叔丁基磷酰基疊氮化物、二丁基磷酰基疊氮化物、二芐基磷酰基疊氮化物、二 -1或d-薄荷基磷酰基疊氮化物和二苯基磷酰基疊氮化物；其中在步驟(b)中所使用的酸選自甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、鹽酸、硫酸、氫溴酸，及其混合物；和其中在步驟(b)中所使用的第二溶劑選自水、醇、酯、環醚、脂族醚、烴，及其混合物。12.權利要求11的方法，其中所述第一溶劑選自甲苯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃，及其混合物；和其中在步驟(b)中使用的所述第二溶劑選自水、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二噁烷，及其混合物。13.用于制備式II的取代的苯基環丙基胺衍生物，或其立體化學異構形式或其立體化 學異構形式的混合物，或其酸加成鹽的方法14.權利要求13的方法，其中在步驟(a)中使用的第一溶劑選自水、酮、酯、烴、氯化烴、環醚、脂族醚、腈、極性非質子溶劑，及其混合物；其中在步驟(a)中使用的外消旋抑制劑選自1-羥基苯并三唑、1-羥基-7-氮雜苯并三唑、1-羥基-1H-1，2，3-三唑甲酸乙酯、N-羥基四唑、1-羥基-取代的四唑、1-羥基取代的苯并三嗪、芳基鱗鹽，及其混合物；其中在步驟(b)中使用的醇選自甲醇、乙醇、異丙醇、異丁醇、叔丁醇、正戊醇、環己醇、I或d-薄荷醇、苯甲醇，及其混合物；和其中在步驟(b)中使用的第二溶劑選自酯、腈、烴、環醚、脂族醚，及其混合物。15.權利要求14的方法，其中在步驟(a)中使用的第一溶劑選自丙酮、二噁烷、乙酸乙酯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯的混合物、甲苯、乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、甲基乙基酮、及其混合物；其中在步驟(a)中使用的外消旋抑制劑是1-羥基苯并三唑；和其中在步驟(b)中使用的第二溶劑選自甲苯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、及其混合物。16.權利要求13的方法，其中在步驟(a)中使用的活化劑選自1，1-羰基二咪唑、1，Γ-羰基-二(1，2，4-三唑)、光氣衍生物、氯甲酸烷基酯、氯甲酸芳基酯、2-鹵代-4，6-二烷氧基-1，3，5-三嗪、亞硫酰氯、亞磷酸三烷基酯、亞磷酸三芳基酯、N, N- 二烷基碳二亞胺、N, N- 二芳基碳二亞胺、二苯基磷酰基疊氮化物、1-氯-N, N, 2- 二甲基-1-丙烯基胺、氯代-N，N，N’，N’ -雙(四亞乙基)甲脒鎗四氟硼酸鹽、硼酸衍生物、氟代-N，N，N’，N’ -雙(四亞甲基)甲脒鎗六氟磷酸鹽、草酸二咪唑、2-鹵代-1，3-二甲基咪唑鎗氯化物、2-鹵代_1，3- 二甲基咪唑鐵六氣憐酸鹽、苯并二唑_鱗鹽絡合物、卩比略燒鱗鹽、3_( 二乙氧基磷酰氧基)_1，2，3-苯并三嗪-4(3H)_酮、N/0-取代的苯并三...
【專利技術屬性】
技術研發人員：A·S·希勒，V·奈爾，N·特里維迪，N·S·普拉漢，
申請(專利權)人：阿特維斯集團公司，
類型：
國別省市：
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