本發(fā)明專利技術(shù)涉及惡性B細胞淋巴瘤抗體的新用途，公開了一種抗HLA-DR10的淋巴瘤特異性人源化抗體用于制備治療白血病藥物的用途，所述抗HLA-DR10的淋巴瘤特異性人源化抗體包括重鏈及輕鏈，其中，重鏈含恒定區(qū)，重鏈可變區(qū)氨基酸序列為SEQIDNO:1，輕鏈含恒定區(qū)，輕鏈可變區(qū)氨基酸序列為SEQIDNO:2，重鏈及輕鏈通過二硫鍵相連。本發(fā)明專利技術(shù)進一步拓展了抗HLA-DR10的淋巴瘤特異性人源化抗體在治療白血病上的新用途，為白血病患者帶來了福音。
【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及已知惡性B細胞淋巴瘤抗體的新用途。
技術(shù)介紹
惡性淋巴瘤(ML)是源于淋巴結(jié)和淋巴結(jié)外淋巴組織的惡性腫瘤，ML可分為何杰金氏淋巴瘤(HD)和非何杰金氏淋巴瘤(NHL)兩大類。在我國，惡性淋巴瘤新發(fā)病例中，NHL患者占85 90%。在NHL中，預(yù)后較好的低度惡性淋巴瘤在我國的發(fā)病率較低，約占NHL的5% ;而預(yù)后較差的高度惡性淋巴瘤發(fā)病率較高，占NHL的30%左右。調(diào)查顯示，隨著時間的推移和社會經(jīng)濟的發(fā)展，惡性淋巴瘤呈現(xiàn)增長的趨勢，其中HD相對穩(wěn)定，而NHL的發(fā)病率和死亡率均在上升。非何杰金氏淋巴瘤的病因與發(fā)病機制尚未確定，目前認為與性別、年齡、免疫功能缺失、細菌或病毒感染、環(huán)境等多種因素有關(guān)。臨床上治療NHL的方法有化學(xué)治療、放射治療、手術(shù)治療、骨髓移植等。目前對NHL的治療以化療為主，但化療的短期副作用很明顯，而且對復(fù)發(fā)病人作用不肯定，一般化療聯(lián)合方案效果不佳；放療存在的問題是應(yīng)用范圍較小，而手術(shù)對NHL僅起診斷作用，極易復(fù)發(fā)，需要結(jié)合化療；骨髓移植方法則由于配型困難、排異反應(yīng)、價格昂貴等原因難以開展。隨著細胞生物學(xué)、分子生物學(xué)及生物工程技術(shù)的發(fā)展，免疫療法在最近幾年逐漸成為癌癥治療的主要方法之一。它直接或間接利用人體免疫系統(tǒng)內(nèi)的免疫細胞及抗體來對抗癌癥或減少因癌癥或其治療所引起的副作用，而腫瘤特異性的單克隆抗體類藥物是目前免疫治療的主導(dǎo)方向。目前在國際上研究的用以治療NHL的單抗類藥物主要是靶向于淋巴細胞表面的抗原，已發(fā)表的研究結(jié)果中有針對⑶20、⑶22、⑶52、⑶19、⑶30及HLA-DR等幾種抗原的抗 體產(chǎn)品。由 National Cancer Insititute 研制的人源化 IgGl 單抗 Apolizumab (MoAbHulDlO)可作用在正常及惡性B淋巴細胞表面的HLA-DR抗原β鏈上的多個位點上產(chǎn)生抗體依賴性的細胞毒殺作用，在針對復(fù)發(fā)性或彌漫型CLL或ALL的I期臨床試驗中，有11 %的病人治療后達到PR，67%的病人為SD，22%的病人為H)。所有的病人都出現(xiàn)了 1_2度輸注反應(yīng)(58%乏力、50%惡心、50%高血糖、42%發(fā)熱、42%風(fēng)疹和33%頭痛)。該藥現(xiàn)正處在II期臨床試驗研究階段。由Peregrine Pharmaceuticals 公司研制的鼠源型單抗 Lym-1 (Oncolym)是一種能夠特異性識別HLA-DRlO抗原的鼠源性IgG2a單抗，該抗原在80%惡性淋巴瘤B細胞表面都有表達。它與淋巴瘤細胞的結(jié)合能力明顯高于與正常B淋巴細胞的結(jié)合能力。在對1251-Lym-l的放射性顯像研究中證實，Lym-1對已知的淋巴瘤組織部位有高度的選擇性結(jié)合，而在正常的組織上結(jié)合較少。在對Lym-1進行的在I期臨床試驗中，10例病人中有3例出現(xiàn)緩解。IgM HAMA反應(yīng)均呈陰性。主要的毒性反應(yīng)表現(xiàn)為有8例病人出現(xiàn)了在注射近終點時或注射完成后的發(fā)熱，其中4例最高體溫保持在38°C以下，另4例最高體溫保持在38 40°C之間，該發(fā)熱很容易用藥控制，而且通常只持續(xù)2 4小時；有4例病人在注射后出現(xiàn)了風(fēng)疹；在研究過程中，沒有發(fā)現(xiàn)心臟、肝腎或肺部毒性反應(yīng)；而且在血液學(xué)指數(shù)方面也沒有明顯的改變；大多數(shù)病人的外周血淋巴細胞沒有降低，免疫球蛋白的水平也未發(fā)現(xiàn)有明顯改變。放射免疫治療(Radioimmunotherapy，RIT)則是一種免疫療法和放射療法相結(jié)合的治療手段，它是以能與腫瘤抗原結(jié)合的物質(zhì)作為靶向載體，偶聯(lián)放射性核素作為“彈頭”(治療劑)的腫瘤治療藥物注入體內(nèi)與腫瘤細胞相關(guān)抗原特異結(jié)合所致的腫瘤局部比其他正常組織劑量高，達到對腫瘤殺傷而對正常組織損傷小的一種治療方法，而放免療法中最常用的靶向載體是腫瘤細胞相關(guān)抗原的單克隆抗體。目前在美國獲準上市銷售的治療腫瘤的單抗類放射免疫藥物主要有=Zevalin和Bexxar,輸液反應(yīng)及骨髓毒性是其主要毒副反應(yīng)。3度或4度白細胞減少和血小板減少較為常見，并常發(fā)生于治療后5-7周，并在2-4周后恢復(fù)。約5-7%接受Zevalin和Bexxar治療的患者因感染需要住院治療。少部分接受Zevalin和Bexxar治療的患者可出現(xiàn)骨髓增生異常綜合癥和急性白血病，但這些病人往往先前接受過烷化劑治療。研究還發(fā)現(xiàn)，若患者的骨髓受淋巴瘤侵犯越嚴重，則更多的放射性同位素聚集骨髓，從而對正常骨髓的損傷更大。因此，在使用Zevalin或Bexxar治療前,必須仔細評價患者骨髓情況。淋巴瘤骨髓侵犯超過25%或發(fā)現(xiàn)骨髓功能不良者不宜接受Zevalin或Bexxar治療。由美國Peregrine Pharmaceuticals 公司研制的鼠源型單抗 Lym-1 (Oncolym)既可以引導(dǎo)放射性核素靶向到腫瘤局部殺死腫瘤細胞，還具有ADCC、CDC及誘導(dǎo)Raji細胞凋亡的作用殺傷腫瘤細胞。Lym-1經(jīng)放射性核素131I標記后形成的1311-Lym-1與大多數(shù)惡性B細胞表面的HLA-DRlO抗原結(jié)合后可以引導(dǎo)放射性核素1311靶向到腫瘤局部殺死腫瘤細胞。中國專利ZL200410053872. O公開了將Lym-1的可變區(qū)基因和人IgGl的Yl和K恒定區(qū)基因融合，得到的一個低免疫原性的人鼠嵌合單抗(chLym-1)其中人源性序列為65%,鼠源性序列占35%。研究表明chLym-1有著和Lym-1相似的親和力，而且在攝取后的24-72小時內(nèi)chLym-1在腫瘤上的滯留量與Lym-1近乎相同。此外,chLym-1同樣具有誘導(dǎo)ADCC、CDC效應(yīng)及誘導(dǎo)淋巴瘤細胞凋亡效應(yīng)來直接殺死腫瘤細胞的能力。它誘導(dǎo)ADCC效應(yīng)的水平是鼠源型Lym-1的兩倍，而且即便在較低的抗體濃度的條件下也可誘導(dǎo)最大的ADCC效應(yīng)。因此新一代的人鼠嵌合型單克隆抗體chLym-1相對于鼠源型Lym-1具有表達率高、性能穩(wěn)定、腫瘤攝取率高、正常組織攝取率低、可增加效應(yīng)器功能、不易起HAMA反應(yīng)而降低免疫源性及自身殺傷腫瘤細胞能力優(yōu)秀等優(yōu)點，優(yōu)化了放免治療效果。但該藥物目前的研究僅限于腫瘤治療上的應(yīng)用，對于其它疾病的應(yīng)用還有待開發(fā)及拓展。中國專利申請200810034400. 9進一步揭示了 chlym_l在治療惡性淋巴瘤及自身免疫性疾病中的應(yīng)用。白血病是造血組織的惡性疾病，又稱“血癌”。其特點是骨髓及其它造血組織中有大量無核細胞無限制地增生，并進入外周血液，將正常血細胞的內(nèi)核明顯吸附，該病居年輕人惡性疾病中的首位，原生性病毒可能是神經(jīng)性負感組織增生，還有許多因素如食物的礦物放射性化、毒化(苯等)或藥物變異、遺傳素 質(zhì)等可能是致病的輔因子。根據(jù)白血病細胞不成熟的程度和白血病的自然病程，分為急性和慢性兩大類。我國急性白血病比慢性白血病多見(約5. 5 I)，其中急粒細胞白血病最多(1. 62/10萬)，其次為急淋白血病(O. 39/10萬)、慢粒白血病(O. 36/10萬)，慢淋白血病少見。目前對于白血病主要治療有下列幾類化學(xué)治療、放射治療、標靶治療、中藥治療。部分高危險性病人，需要進行骨髓移植。近10年來，隨著分子生物學(xué)、生物遺傳學(xué)的進展，使白血病預(yù)后得到極大的改觀。本專利技術(shù)根據(jù)研制單抗的作用機理，進一步研究了 chlym-1在治療白血病上的應(yīng)用。
技術(shù)實現(xiàn)思路
本專利技術(shù)對現(xiàn)有的抗HLA-DRlO的本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護點】
一種抗HLA?DR10的淋巴瘤特異性人源化抗體用于制備治療白血病藥物的用途，所述抗HLA?DR10的淋巴瘤特異性人源化抗體包括重鏈及輕鏈，其中，重鏈含恒定區(qū)，重鏈可變區(qū)氨基酸序列為SEQ?ID?NO：1，輕鏈含恒定區(qū)，輕鏈可變區(qū)氨基酸序列為SEQ?ID?NO：2，重鏈及輕鏈通過二硫鍵相連。
【技術(shù)特征摘要】
1.一種抗HLA-DRlO的淋巴瘤特異性人源化抗體用于制備治療白血病藥物的用途，所述抗HLA-DRlO的淋巴瘤特異性人源化抗體包括重鏈及輕鏈，其中，重鏈含恒定區(qū)，重鏈可變區(qū)氨基酸序列為SEQ ID NO :1，輕鏈含恒定區(qū)，輕鏈可變區(qū)氨基酸序列為SEQ ID N0:2，重鏈及輕鏈通過二硫鍵相連。2.如權(quán)利要求1所述抗HLA-DRlO的淋巴瘤特異性人源化抗體的用途，其特征在于，所述白血病選自急性淋巴細胞白血病，早幼粒細胞白血病，急性粒細胞白血病和慢性淋巴細胞白血病。3.如權(quán)利要求1所述抗HLA-DRlO的淋巴瘤特異性人源化抗體的用途，其特征在于，所述抗體重鏈恒定區(qū)為Y類型；而抗體輕鏈...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：倪健，潘健，許國貞，
申請(專利權(quán))人：蘇州工業(yè)園區(qū)晨健抗體組藥物開發(fā)有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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