一種苯基氨基嘧啶衍生物及其制備方法和用途技術

本發明專利技術涉及一種具有良好的絡氨酸激酶抑制活性的衍生物，特別涉及一種苯基氨基嘧啶衍生物及其制備方法，可用于治療腫瘤，特別是慢性粒細胞白血病的治療，所述的苯基氨基嘧啶衍生物結構式如下：式中，X為-CH2或-(CH2)2；R為羥基或含雜原子的（C1～C7）的烷基，所述的雜原子為氮原子或氧原子。本發明專利技術所述的衍生物對腫瘤，尤其是慢性粒細胞白血病具有明顯的抑制活性，可以作為酪氨酸激酶的靶向抑制劑用于腫瘤的治療當中，且制備方法簡便，易于推廣，具有很好的應用價值和社會價值。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及一種具有良好的絡氨酸激酶抑制活性的衍生物，特別涉及一種苯基氨基嘧啶衍生物及其制備方法，可用于治療腫瘤，特別是慢性粒細胞白血病的治療。
技術介紹
慢性粒細胞白血病(CML)是惡性克隆性造血干細胞疾病，該疾病是人類9號染色體的c-abl癌基因移位至22號染色體斷裂點簇集區bcr形成的bcr_abl基因表達引起的。甲磺酸伊馬替尼是瑞士諾華公司于上世紀九十年代研發成功的抗CML靶向藥物，它靶向的作用于異位后的bcr-abl基因表達產物酪氨酸激酶，阻止此激酶被激活，而對人體正常的酪氨酸激酶不起作用。此藥于2001年在美國上市，是世界上首個上市的靶向治療藥物，開創了藥物研發的新領域。最后發現此藥對胃腸道間質瘤也有很好的療效，并已成功上市。但是，在接下來的幾年的研究中發現，甲磺酸伊馬替尼在某些病人與受體酪氨酸激酶突變位點的結合能力會隨著用藥時間的增加而減弱，導致藥效的降低。此種耐藥性的產生嚴重影響了其臨床治療效果。因此對其二代藥物進行研發也從未停止。現有技術中對苯基氨基嘧啶衍生物的研究可見于(I)中國發 明專利:專利號ZL03803556.1,名稱“N-苯基_2_嘧啶氨衍生物”，該專利公開了如下化合物

【技術保護點】
一種苯基氨基嘧啶衍生物，其特征在于，所述的苯基氨基嘧啶衍生物結構式如下：式中，X為?CH2或?(CH2)2；R為羥基或含雜原子的（C1～C7）的烷基，所述的雜原子為氮原子或氧原子。FDA00002619156200011.jpg

【技術特征摘要】
1.一種苯基氨基嘧啶衍生物，其特征在于，所述的苯基氨基嘧啶衍生物結構式如下2.根據權利要求1所述的苯基氨基嘧啶衍生物，其特征在于，所述的R為含氧原子的甲基，所述的含氧原子的甲基為甲氧基。3.根據權利要求1所述的苯基氨基嘧啶衍生物，其特征在于，所述的R為含氮原子的二甲基，所述的含氮原子的二甲基為二甲氨基。4.一種苯基氨基嘧啶衍生物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟 1)取化合物1、弱堿鹽和二碳酸二叔丁酯，加入到反應溶劑中，攪拌16 24小時，得到化合物II ;所述弱堿鹽與化合物I的摩爾比為I 2 :1，所述二碳酸二叔丁酯與化合物I的摩爾比為O. 5 2 :1 ; 2)將步驟I)得到的化合物II溶于甲烷中，加入與所述化合物II摩爾比為2 5:1的氯鉻酸吡啶鹽酸鹽及與氯鉻酸吡啶鹽酸鹽相同質量的硅膠，攪拌12 24小時，分離純化得到化合物III ； 3)將化合物III溶于甲醇中，加入與所述化合物III摩爾比為I 5:1的二甲胺鹽酸鹽，攪拌，再加入與所述化合物III摩爾比為2 5:1的氰基硼氫化鈉，室溫下反應48 96小時，分離純化，得到化合物IV ； 4)將步驟3)得到的化合物IV溶于濃鹽酸-甲醇溶液中，攪拌O.5 3小時，蒸餾除去甲醇，調整PH至8 10，蒸餾除去水，然后加入有機溶劑溶解，與化合物V在60 100°C溫度下反應6 24小時，分離純化得到化合物VI ;或者， 1)取化合物1、弱堿鹽和二碳酸二叔丁酯，加入...

【專利技術屬性】
技術研發人員：戴榮繼，王豐潮，韓菲菲，劉宗建，李明澤，郭興龍，鄧玉林，孟薇薇，
申請(專利權)人：北京理工大學，
類型：發明
國別省市：