一種美海曲林萘二磺酸鹽的制備方法技術

一種美海曲林萘二磺酸鹽的制備方法，其特征是包括以下步驟：（1）以丙烯酸甲酯和甲胺氣體攪拌控溫15-30℃反應，用水沖泵抽去低沸物。（2）加入甲苯、雙酯，氫化鈉和液體甲醇鈉，攪拌引發反應，強烈攪拌下滴入鹽酸溶液，加熱回流，得1-甲基-哌啶酮鹽酸鹽的鹽酸溶液。（3）加入苯肼、甲苯、三乙胺，攪拌升溫緩慢滴加氯化芐進行反應。（4）將1-甲基-哌啶酮鹽酸鹽的鹽酸溶液，加入第三步產物的乙醇溶液中，加入1,5-萘二磺酸鈉鹽反應，降至室溫甩濾，先后用甲醇、水洗滌甩濾得粗品。再用DMF和氨水重結晶，最后用甲醇噴淋，得高純度產品。該法避免用硫酸酸化，有利于磺酸化反應。工藝簡單，收率高，產品質量好。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及一種藥物化合物的制備方法，具體涉及。
技術介紹
美海曲林萘二磺酸鹽為白色結晶性粉末，分子式(C19H2tlN2) 2C1(iH806S2，無毒、無腐蝕性、無放射性，不易燃、不易爆，屬抗組胺藥；并有抗膽堿及鎮靜作用，用于各種過敏反應性疾病。臨床上用于蕁麻疹、鼻炎、血管神經性水腫及血清病，抗過敏的療效是撲爾敏的10倍，制劑為片劑。美國專利1975年報道了 Y-咔啉衍生物的合成(專利號2786059)，2005年中國專利CN03150674.7也報道了美海洛林_1，5萘二磺酸鹽的制備方法，該專利所示工藝顯示其流程是先制備美海曲林硫酸鹽，再將其轉換成磺酸鹽，由于硫酸根離子殘留，將對磺酸鹽轉化反應造成影響，硫酸根離子殘留濃度相對較高，產品純化相對困難。
技術實現思路
本專利技術的目的是提出，該方法制備的產品純度高、質量穩定。本專利技術的目的是 這樣來實現的，其化學反應式如下:

【技術保護點】
一種美海曲林萘二磺酸鹽的制備方法，其特征是制備方法包括以下步驟：（1）雙酯物的制備：在搪玻璃反應釜中加入丙烯酸甲酯，攪拌控溫為15?30℃，將甲胺氣體直接通入反應釜中，控溫于30?35℃攪拌40分鐘，用水沖泵抽去低沸物；（2）?環合、脫羧：在反應釜中，加入甲苯、雙酯，降溫加入氫化鈉和液體甲醇鈉，攪拌引發反應，至澄清粘稠，將反應物冷卻至0℃，強烈攪拌下滴入20%鹽酸至溶液澄清，靜止分層，分取甲苯，用濃鹽酸提取兩次甲苯，合并鹽酸層，攪拌下加熱回流6小時，得1?甲基?哌啶酮鹽酸鹽的鹽酸溶液，減壓蒸出鹽酸，加入乙醇；（3）?芐基苯肼鹽酸鹽的制備：在搪玻璃反應釜中，通入氮氣保護，加入苯肼、甲苯、三乙胺，攪拌升溫于緩慢滴加氯化芐，反應1小時，再緩慢升溫回流4小時，然后降溫過濾，濾餅用甲苯洗滌；（4）?成品的制備：將步驟3所得產品，加入步驟2的乙醇溶液中，升溫回流4小時，降溫加入1,5?萘二磺酸鈉鹽，再升溫回流3小時，降至室溫甩濾，先后用甲醇、水洗滌甩濾得粗品，再用DMF和氨水重結晶，最后用甲醇噴淋，得高純度產品。

【技術特征摘要】
1.一種美海曲林萘二磺酸鹽的制備方法，其特征是制備方法包括以下步驟: (1)雙酯物的制備:在搪玻璃反應釜中加入丙烯酸甲酯，攪拌控溫為15-30°c，將甲胺氣體直接通入反應釜中，控溫于30-35°C攪拌40分鐘，用水沖泵抽去低沸物； (2)環合、脫羧:在反應釜中，加入甲苯、雙酯，降溫加入氫化鈉和液體甲醇鈉，攪拌引發反應，至澄清粘稠，將反應物冷卻至0°C，強烈攪拌下滴入20%鹽酸至溶液澄清，靜止分層，分取甲苯，用濃鹽酸提取兩次甲苯，合并鹽酸層，攪拌下加熱回流6小時，得1-甲基-哌啶酮鹽酸鹽的鹽酸溶液，減壓蒸出鹽酸，加入乙醇； (3)芐基苯肼鹽酸鹽的制備:在搪玻璃反應釜中，通入氮氣保護，加入苯肼、甲苯、三乙胺，攪拌升溫于緩慢滴加氯化芐，反應I小時，再緩慢升溫回流4小時，然后降溫過濾，濾餅用甲苯洗滌； (4)成品的制備:將步驟3所得產品，加入步驟2的乙醇溶液中，升溫回流4小時，降溫加入1，5-萘二磺酸鈉鹽，再升溫回流3小時，降至室...

【專利技術屬性】
技術研發人員：張方正，曾錫瑞，肖芳政，龍梅，
申請(專利權)人：吉安市海洲醫藥化工有限公司，
類型：發明
國別省市：