本發(fā)明專利技術的一種1-(3-巰基-2-D-甲基丙酰基)-L-脯氨酸的合成方法包括以下工藝步驟：a.1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸與碳酸氫鈉溶液反應，制得1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸鈉；b.1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸鈉與硫代硫酸鈉反應合成Bunte鹽；c.Bunte鹽與硫化鈉溶液反應，酸化，過濾，直接得到1-(3-巰基-2-D-甲基丙酰基)-L-脯氨酸的二硫化物固體；d.二硫化物固體用鋅粉在硫酸溶液還原，萃取，重結晶，得到1-(3-巰基-2-D-甲基丙酰基)-L-脯氨酸產(chǎn)品。本發(fā)明專利技術克服了原有工藝的產(chǎn)率低的缺點，很適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【技術實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術涉及一種化學藥物的合成方法，具體地說是一種1-(3-巰基-2-D-甲基丙酰基)-L-脯氨酸的制備方法。
技術介紹
1-(3-巰基-2-D-甲基丙酰基)-L-脯氨酸(俗名:卡托普利)是根據(jù)血管緊張素轉化酶(ACE)的結構特點所研制開發(fā)的第一個口服有效的抑制類抗高血壓藥物，經(jīng)藥理研究證實，此化合物不僅體外抑制酶活性高，而且藥代動力學性質好，是作用機理獨特的新型抗高血壓藥物，并于1980年在德國首先上市。1-(3-巰基-2-D-甲基丙酰基)-L-脯氨酸的成功研發(fā)，極大地促進了非肽類血管緊張素轉化酶抑制劑的開發(fā)，相繼有依那普利，阿拉普利，西拉普利，雷米普利等多種新藥上市，但是1-(3-巰基-2-D-甲基丙酰基)-L-脯氨酸作為一種歷史悠久的普利類降血壓老藥，具有起效快，降壓平穩(wěn)，遠期療效突出，價格低廉的優(yōu)點，能為國內(nèi)眾多病人所接受，也是臨床醫(yī)生的首選藥品之一，適用于治療各種類型的高血壓，同時,對心力衰竭和糖尿病，腎病也有良好的治療效果。巰基化過程其實是含硫的親核試劑與鹵代酸鹽的取代反應過程。常用的巰基化方法有硫氫化鈉法，硫代硫酸鈉法(Bunte鹽法)，硫脲法，電化學還原法等。現(xiàn)有技術提供的巰基合成方法已不少，但對于合成1-(3-巰基-2-D-甲基丙酰基)-L-脯氨酸的專利，目前國內(nèi)還沒有相關報道。只有相關文獻的報道，如趙若冬報道了采用Bunte鹽法合成巰基乙酸的方法[參見1.趙若冬.Bunte鹽法制備巰基乙酸實驗合成新方法.蘭州石化職業(yè)技術學院學報，2006，I]，但該方法合成1-(3-巰基-2-D-甲基丙酰基)-L-脯氨酸，副反應多 ，難以控制，產(chǎn)率低；又如劉仁涌等報道了利用雙氧水先將拆分得到的乙酰卡托普利二環(huán)己胺鹽氧化為卡托普利的二硫化物[參見2.劉仁涌，陳玉彬.卡托普利制備的新方法.沈陽藥科大學學報，1999，2]，再將其還原得到1-(3-巰基-2-D-甲基丙酰基)-L-脯氨酸，但該方法反應時間長(9小時)，產(chǎn)率低(68.5%);又如劉仁涌，李慧琴等報道了采用三硫代碳酸鈉制備1-(3-巰基-2-0_甲基丙酰基)-L-脯氨酸[參見3.劉仁涌，李慧琴，劉春慶，付君.卡托普利合成方法的改進.沈陽藥科大學學報，1997，4]，但產(chǎn)率只有65.9%0現(xiàn)有工藝合成1-(3-巰基-2-D-甲基丙酰基)-L_脯氨酸的方法，其產(chǎn)率都低于70%,不利于提高該藥品在市場中的競爭力。
技術實現(xiàn)思路
本專利技術提供了一種采用Bunte鹽和硫化鈉合成1_ (3_巰基-2_D_甲基丙酰基)-L-脯氨酸的新方法，這種方法反應條件溫和，產(chǎn)率達80%以上，遠高于現(xiàn)有工藝的產(chǎn)率。本專利技術的一種1-(3-巰基-2-D-甲基丙酰基)-L_脯氨酸的合成方法包括以下工藝步驟:a.1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷_2_羧酸與碳酸氫鈉溶液反應，制得1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸鈉；b.1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸鈉與硫代硫酸鈉反應合成Bunte鹽；c.Bunte鹽與硫化鈉溶液反應，酸化，過濾，直接得到1_(3_巰基_2_D_甲基丙酰基)-L-脯氨酸的二硫化物固體；d.二硫化物固體用鋅粉在硫酸溶液還原，萃取，重結晶，得到1-(3-巰基-2-D-甲基丙酰基)-L-脯氨酸產(chǎn)品。上述步驟a中，1- (3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷_2_羧酸與碳酸氫鈉溶液的摩爾比為1: 1，所述碳酸氫鈉溶液的質量濃度為10-15%。反應溫度為15-30°c，反應時間2-8分鐘。上述步驟b中，1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸鈉與硫代硫酸鈉的摩爾比為I: 1-1.5，反應溫度為70-80°C，反應1-2小時。上述步驟c中，Bunte鹽與硫化鈉溶液的摩爾比為1: 0.5-0.6,所述硫化鈉溶液的質量濃度為10-15%，反應溫度為15-30°C，反應時間15-25分鐘，酸化是采用鹽酸調節(jié)pH值為2-3。 上述步驟d中，二硫化物與鋅粉的摩爾比為1: 2，二硫化物與硫酸溶液的摩爾比為1: 1.5，所述硫酸溶液的摩爾濃度為lmol/L ;還原反應溫度為20_30°C，反應時間為1.5-2.0小時；萃取溶劑為乙酸乙酯；用乙酸乙酯-正己烷(體積比1:1)進行重結晶。本專利技術所述1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸與碳酸氫鈉溶液的摩爾比為1:1，所述碳酸氫鈉溶液的質量濃度為10-15%，反應溫度為15-30°c，反應時間2-8分鐘，生成1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸鈉；將1-(3-溴-2-0-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸鈉與硫代硫酸鈉溶液反應，1-(3-溴-2-0_甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸鈉與硫代硫酸鈉固體的摩爾比為1: 1-1.5，反應溫度為70-80°C，反應1-2小時，合成Bunte鹽；將Bunte鹽與硫化鈉溶液反應，Bunte鹽與硫化鈉溶液的摩爾比為1: 0.5-0.6,硫化鈉溶液的質量濃度為10-15%，反應溫度為15-30°C，反應時間15-25分鐘，反應完全后，用鹽酸調節(jié)PH值為2-3酸化，過濾，直接得到1- (3-巰基-2-D-甲基丙酰基)-L-脯氨酸的二硫化物固體；將1-(3-巰基-2-D-甲基丙酰基)-L-脯氨酸的二硫化物固體用鋅粉在硫酸溶液中還原，二硫化物與鋅粉的摩爾比為1: 2，二硫化物與硫酸溶液的摩爾比為1: 1.5，所述硫酸溶液的摩爾濃度為lmol/L ;還原反應溫度為20-30°C,反應時間為1.5-2.0小時，然后用乙酸乙酯萃取；最后用乙酸乙酯-正己烷(體積比1:1)重結晶。得到1-(3-巰基-2-D-甲基丙酸基)-L-腦氨酸廣品。以浙江華海藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的1-(3-巰基-2-D-甲基丙酰基)-L_脯氨酸(CAS:6257-886-2，批號:2y01017_091002)為標準品制作紅外吸收圖譜，見圖1，通過吸收峰頻率確定其特征集團。將標準品紅外吸收圖譜與本專利技術制備的白色粉末產(chǎn)品的紅外吸收譜圖(圖2)比對可知，本專利技術方法制備得到的白色粉末的特征基團吸收峰頻率如2560CHT1處的巰基吸收峰，1740CHT1和1585CHT1處的羧基吸收峰，1470cm^處的吡咯烷吸收峰等的吸收峰頻率與標準品的完全吻合，證明本專利技術所得的白色粉末為1-(3-巰基-2-D-甲基丙酰基)-L-脯氨酸。再進一步對標準品(圖3)和本專利技術方法制備得到的白色粉末(圖4)的高效液相色譜圖進行對比可知，二者的出峰時間完全吻合，證明本工藝的產(chǎn)品為1-(3-巰基-2-D-甲基丙酰基)-L-脯氨酸。通過氧化還原滴定法測定卡托普利原料藥的含[參見4.國家藥典委員.中華人民共和國藥典(第二部).北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2010]，計算產(chǎn)品含量97.53%。本專利技術提供的合成1-(3-巰基-2-D-甲基丙酰基)-L-脯氨酸的方法，克服了原有工藝的產(chǎn)率低的缺點，很適合工業(yè)化生產(chǎn)。本專利技術工藝有如下顯著優(yōu)點:(I)本專利技術采用Bunte鹽與硫化鈉溶液反應，經(jīng)酸化，可直接得到1_ (3_巰基-2-D-甲基丙酰基)-L-脯氨酸二硫化物固體，操作簡單，反應時間短，反應條件溫和。(2)所得二硫化物反應2小時即可反應完全，且產(chǎn)率可達80%以上。下面結合附圖和實施例對本專利技術作詳細的說明附圖說明圖1是浙江華海藥本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術保護點】
一種1?(3?巰基?2?D?甲基丙酰基)?L?脯氨酸的合成方法，其特征是工藝步驟如下：a.1?(3?溴?2?D?甲基丙酰基)吡咯烷?2?羧酸與碳酸氫鈉溶液反應，制得1?(3?溴?2?D?甲基丙酰基)吡咯烷?2?羧酸鈉；b.1?(3?溴?2?D?甲基丙酰基)吡咯烷?2?羧酸鈉與硫代硫酸鈉反應合成Bunte鹽；c.Bunte鹽與硫化鈉溶液反應，酸化，過濾，直接得到1?(3?巰基?2?D?甲基丙酰基)?L?脯氨酸的二硫化物固體；d.二硫化物固體用鋅粉在硫酸溶液中還原，萃取，重結晶，得到1?(3?巰基?2?D?甲基丙酰基)?L?脯氨酸產(chǎn)品。
【技術特征摘要】
1.一種1-(3-疏基-2_D-甲基丙酸基)-L-脯氨酸的合成方法,其特征是工藝步驟如下: a.1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸與碳酸氫鈉溶液反應，制得1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸鈉； b.1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸鈉與硫代硫酸鈉反應合成Bunte鹽； c.Bunte鹽與硫化鈉溶液反應，酸化，過濾，直接得到1-(3-巰基-2-D-甲基丙酰基)-L-脯氨酸的二硫化物固體； d.二硫化物固體用鋅粉在硫酸溶液中還原，萃取，重結晶，得到1-(3-巰基-2-D-甲基丙酰基)-L-脯氨酸產(chǎn)品。2.根據(jù)權利要求書1所述的一種1-(3-巰基-2-0_甲基丙酰基)-L-脯氨酸的合成方法，其特征在于:在步驟a中:1-(3-溴-2-0_甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸與碳酸氫鈉溶液的摩爾比為1:1，所述碳酸氫鈉溶液的質量濃度為10-15%。反應溫度為15-30°C，反應時間2-8分鐘。3.根據(jù)權利要求書1所述的一...
【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：李海玲，張曉利，楊真，付林，徐勇，高中洪，
申請(專利權)人：華中藥業(yè)股份有限公司，華中科技大學，
類型：發(fā)明
國別省市：
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